Właściwości farmakokinetyczne leku Orizon

Rysperydon, substancja czynna zawarta w leku Orizon (0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg lub 4 mg), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Istotne jest zrozumienie, że rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który posiada podobne właściwości farmakologiczne i razem tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną.¹

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym rysperydon jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 1 do 2 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna rysperydonu po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%). Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co oznacza, że Orizon może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi. U większości pacjentów stan stacjonarny rysperydonu osiągany jest już po jednym dniu stosowania, natomiast stan stacjonarny 9-hydroksyrysperydonu ustala się po 4-5 dniach regularnego przyjmowania leku.²

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja rysperydonu w organizmie przebiega szybko. Objętość dystrybucji substancji wynosi od 1 do 2 l/kg. W osoczu rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białek: albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu.³

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główną drogą metabolizmu jest przemiana do 9-hydroksyrysperydonu, katalizowana przez izoenzym CYP 2D6 układu cytochromu P450. Co istotne, 9-hydroksyrysperydon posiada właściwości farmakologiczne podobne do związku macierzystego, dlatego razem stanowią czynną frakcję przeciwpsychotyczną.⁴

Aktywność izoenzymu CYP 2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do podziału populacji na osoby intensywnie oraz słabo metabolizujące. Pacjenci o intensywnym metabolizmie szybko przekształcają rysperydon w 9-hydroksyrysperydon, podczas gdy u osób słabo metabolizujących proces ten przebiega znacznie wolniej. Pomimo różnic w stężeniach poszczególnych składników (u osób intensywnie metabolizujących obserwuje się mniejsze stężenie rysperydonu, a większe 9-hydroksyrysperydonu w porównaniu z osobami słabo metabolizującymi), farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (sumy obu związków) jest podobna w obu populacjach, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po wielokrotnym podaniu.⁵

Alternatywnym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro, przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych, wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków, które są przekształcane przy udziale innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 i CYP 3A5. Oznacza to relatywnie niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu wątrobowego.⁶

Eliminacja rysperydonu zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania leku około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, pozostała część to nieaktywne metabolity. Po podaniu doustnym pacjentom z psychozami, okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godziny, natomiast okres półtrwania 9-hydroksyrysperydonu i całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny.⁷

Liniowość dawki

Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w osoczu. Jest to korzystna właściwość z klinicznego punktu widzenia, umożliwiająca precyzyjne dostosowanie dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z użyciem jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały istotne różnice u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami. U osób starszych obserwowano:

• większe stężenia rysperydonu w osoczu (średnio o 43%)
• dłuższy okres półtrwania (o 38%)
• zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (o 30%)

Te zmiany farmakokinetyczne wskazują na potrzebę dostosowania dawkowania leku Orizon u pacjentów w podeszłym wieku.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce rysperydonu. Klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynosi około 48% klirensu obserwowanego u młodych, zdrowych osób dorosłych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens ten jest jeszcze bardziej zmniejszony i wynosi około 31% wartości prawidłowej.

Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej również ulega wydłużeniu w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• u młodych, zdrowych dorosłych: 16,7 godzin
• u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 24,9 godzin (około 1,5 razy dłuższy)
• u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: 28,8 godzin (około 1,7 razy dłuższy)

Te zmiany farmakokinetyczne wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania leku Orizon u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności tego narządu.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu krwi pozostaje w granicach normy. Obserwuje się jednak zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o 37,1%, co może prowadzić do nasilenia działania leku. Jest to spowodowane prawdopodobnie zmniejszeniem wiązania z białkami osocza w wyniku zaburzenia syntezy białek wątrobowych.¹¹

Co istotne, klirens oraz okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno podanego doustnie rysperydonu, jak i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różniły się znacząco od parametrów obserwowanych u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹²

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych. Oznacza to, że mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji działają podobnie niezależnie od wieku pacjenta, choć należy pamiętać o dostosowaniu dawki do masy ciała dziecka.¹³

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki w różnych grupach populacyjnych nie wykazała istnienia jakiejkolwiek zależnej od płci, rasy czy palenia tytoniu różnicy w farmakokinetyce rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że te czynniki nie wpływają istotnie na właściwości farmakokinetyczne leku Orizon i nie wymagają specjalnego dostosowania dawkowania.¹⁴