Właściwości farmakodynamiczne
Orizon 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Orizon

Rysperydon, substancja czynna leku Orizon, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX08). Charakteryzuje się specyficznym profilem działania farmakodynamicznego, który determinuje jego zastosowanie kliniczne w różnych zaburzeniach psychicznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon wyróżnia się na tle innych leków przeciwpsychotycznych swoim selektywnym działaniem jako antagonista monoaminergiczny o unikatowych właściwościach. Jego profil wiązania z receptorami charakteryzuje się przede wszystkim wysokim powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT2 oraz dopaminergicznych D2. Dodatkowo rysperydon wykazuje powinowactwo do receptorów alfa-1-adrenergicznych, a z mniejszą siłą wiąże się również z receptorami histaminergicznymi H1 oraz alfa-2-adrenergicznymi. Co istotne, rysperydon nie wykazuje działania na receptory cholinergiczne.²

Mechanizm działania rysperydonu opiera się na zrównoważonym ośrodkowym działaniu antagonistycznym zarówno na receptory serotoninergiczne, jak i dopaminergiczne. Ta równowaga ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ mimo silnego antagonizmu wobec receptorów D2 (co odpowiada za skuteczność w leczeniu objawów wytwórczych schizofrenii), rysperydon w mniejszym stopniu niż klasyczne neuroleptyki ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję. Dzięki zrównoważonemu działaniu na obydwa typy receptorów istnieje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia objawów pozapiramidowych, a jednocześnie możliwe jest rozszerzenie spektrum terapeutycznego na objawy negatywne oraz zaburzenia afektywne często towarzyszące schizofrenii.³

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w kilku znaczących badaniach klinicznych. W krótkoterminowych badaniach, trwających od 4 do 8 tygodni, z udziałem ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, rysperydon wykazał istotną skuteczność terapeutyczną.⁴

Przeprowadzono szereg badań z różnymi protokołami dawkowania:

• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym dawki stopniowo zwiększano do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), rysperydon był znacząco bardziej skuteczny niż placebo według oceny w skali Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).⁵
• W 8-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie). Wszystkie grupy leczenia rysperidonem wykazały lepsze wyniki w skali Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) w porównaniu z placebo.⁶
• W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie), wykazano lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁷
• W 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, porównującym dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obie grupy leczenia uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, włączając całkowity wynik PANSS i miarę odpowiedzi (określoną jako >20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS).⁸

Skuteczność długoterminową rysperydonu oceniano w badaniu z udziałem dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy spełniali w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących rysperydon w dawce 2-8 mg na dobę lub haloperydol i obserwowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. U pacjentów przyjmujących rysperydon stwierdzono znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.⁹

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w leczeniu ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I oceniano w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na grupie około 820 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla tego zaburzenia.¹⁰

W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa wynosiła 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym) był znacząco bardziej skuteczny od placebo pod względem wcześniej ustalonego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) w tygodniu 3. w stosunku do wyniku początkowego. Wtórne punkty końcowe były zgodne z pierwotnym wynikiem skuteczności.¹¹

Odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zaobserwowano zmniejszenie wyniku YMRS o ≥50% w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco wyższy w grupie rysperydonu niż w grupie placebo. W jednym z badań wprowadzono również grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano 9-tygodniową podwójnie ślepą fazę podtrzymującą. Skuteczność terapii utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Zmiana wyniku w skali YMRS w stosunku do wartości początkowej była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu w tygodniu 12.¹²

Terapia skojarzona w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu podawanego w skojarzeniu ze środkami stabilizującymi nastrój oceniano w dwóch 3-tygodniowych badaniach obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹³

W pierwszym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg na dobę) podawany jednocześnie z litem lub walproinianem zapewniał lepszy efekt terapeutyczny niż monoterapia litem lub walproinianem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w skali YMRS w tygodniu 3. względem wartości początkowej.¹⁴

W drugim, również 3-tygodniowym badaniu, rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 2 mg/dobę), stosowany w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, początkowo nie wykazał większej skuteczności niż monoterapia litem, walproinianem lub karbamazepiną w redukcji wyniku YMRS. Jednak analiza post-hoc, po wykluczeniu grupy karbamazepinowej, wykazała, że rysperydon w połączeniu z litem lub walproinianem był skuteczniejszy w obniżaniu wyniku w skali YMRS niż monoterapia tymi lekami. Prawdopodobnym wyjaśnieniem wstępnego niepowodzenia badania była indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do nieosiągnięcia terapeutycznych stężeń tych związków.¹⁵

Skuteczność w leczeniu agresji u pacjentów z otępieniem

Rysperydon wykazał skuteczność w leczeniu behawioralnych i psychicznych objawów demencji (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia – BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne. Potwierdzono to w trzech podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁶

Schemat badań i ich wyniki:

• W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę.
• W dwóch pozostałych badaniach stosowano dawki dostosowywane indywidualnie, odpowiednio w zakresie od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.¹⁷

W badaniach stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji, a także – choć w mniejszym stopniu – w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z demencją. Ocenę prowadzono przy użyciu skali Behavioural Pathology In Alzheimer’s Disease Rating Scale (BEHAVE-AD) oraz Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI).¹⁸

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od:

• Wyniku w skali Mini-Mental State Examination (MMSE), a zatem od stopnia zaawansowania otępienia
• Właściwości sedatywnych rysperydonu
• Obecności lub braku psychozy
• Typu otępienia (związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego)¹⁹

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Zaburzenia zachowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność rysperydonu w krótkoterminowej terapii zachowań destrukcyjnych potwierdzono w dwóch podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat. Pacjenci ci spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzeń zachowania (disruptive behaviour disorders – DBD) i charakteryzowali się graniczną funkcją intelektualną lub łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem zdolności uczenia się i/lub upośledzeniem psychicznym.²⁰

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacząco skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisonger-Child Behaviour Rating Form (N-CBRF) po 6 tygodniach leczenia w porównaniu z wartością początkową.²¹