Właściwości farmakokinetyczne leku Olmesartan LEK-AM

Olmesartan medoksomil, substancja czynna produktu leczniczego Olmesartan LEK-AM, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na poszczególne etapy farmakokinetyczne.

Wchłanianie

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy farmakologicznej – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydalinach organizmu nie wykryto macierzystego olmesartanu medoksomilu ani łańcucha bocznego cząsteczki medoksomilu, co świadczy o szybkiej i całkowitej biotransformacji proleku do aktywnej postaci.¹

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki olmesartanu jest liniowy wzrost stężenia w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do dawki około 80 mg.²

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm ma jedynie niewielki wpływ na biodostępność olmesartanu, co pozwala na przyjmowanie leku zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego. Nie zaobserwowano również istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci pacjenta.³

Dystrybucja

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99,7%. Pomimo tego, ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z tych połączeń podczas jednoczesnego stosowania innych leków silnie wiążących się z białkami jest niewielkie. Potwierdzeniem tego jest brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy olmesartanem medoksomilem a warfaryną.⁴

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo niewielka i wynosi 16-29 l, co sugeruje, że lek głównie dystrybuuje się w przestrzeni pozakomórkowej.⁵

Metabolizm

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, 10-16% podanego znacznika promieniotwórczego wykrywano w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostała część była obecna w kale. Uwzględniając biodostępność wynoszącą 25,6%, można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%).⁶

Istotną cechą metabolizmu olmesartanu jest fakt, że cały odzyskany znacznik promieniotwórczy pochodził z olmesartanu, co wskazuje na brak powstawania innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne. Ze względu na znaczący udział dróg żółciowych w eliminacji olmesartanu, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁷

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest relatywnie wolny w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). Po wielokrotnym podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji olmesartanu mieści się w zakresie 10-15 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego stosowania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji.⁸

Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od zastosowanej dawki, co wskazuje na stałą filtrację kłębuszkową i ewentualnie aktywne wydzielanie leku przez kanaliki nerkowe.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) obserwuje się zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w stanie stacjonarnym o około 35% w porównaniu z młodszą grupą wiekową. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (powyżej 75 lat) wzrost ten jest jeszcze bardziej wyraźny i wynosi około 44%. Zmiany te mogą być przynajmniej częściowo związane ze średnim pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów. ^{75 lat) w porównaniu z młodszą grupą wiekową. Może to być, przynajmniej częściowo, związane ze średnim pogorszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.”>10}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost AUC w stanie stacjonarnym, który jest proporcjonalny do stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek – wzrost o około 62%
• Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – wzrost o około 82%
• Przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek – wzrost o około 179%

Powyższe wartości odnoszą się do porównania ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, co wskazuje na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę olmesartanu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu, wartości AUC były zwiększone o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.¹²

Frakcja niezwiązana olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

Wskazuje to na stopniowy wzrost frakcji wolnej leku wraz z nasileniem dysfunkcji wątroby.¹³

Po doustnym podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax były porównywalne w obu grupach. Należy zaznaczyć, że olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Interakcje lekowe

Istotną z klinicznego punktu widzenia interakcją jest wpływ kolesewelamu (substancji wiążącej kwasy żółciowe) na farmakokinetykę olmesartanu. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powoduje:

• Zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28%
• Zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku, obserwowano słabszy efekt, polegający na zmniejszeniu Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Niezależnie od schematu podawania (jednocześnie czy z 4-godzinnym odstępem), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulegał skróceniu o 50-52%.¹⁵

Kluczowe parametry farmakokinetyczne olmesartanu