Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olmesartan

Toksyczność przewlekła w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał efekty farmakologiczne charakterystyczne dla antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Obserwowane działania obejmowały: zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi poprzez zmiany czynnościowe w nerkach wywołane zablokowaniem receptorów AT1, zmniejszenie masy mięśnia sercowego oraz obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu)¹.

Badania histologiczne ujawniły cechy uszkodzenia nerek, w tym zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej oraz poszerzenie cewek nerkowych. Te działania niepożądane, będące efektem farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Wykazano, że objawy te można ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu².

Wpływ na układ reninowy

U badanych zwierząt (zarówno szczurów, jak i psów) zaobserwowano zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Zmiany te są typowym objawem dla całej grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednak wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego³.

Genotoksyczność

Wykazano, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jednak nie zaobserwowano istotnego działania genotoksycznego w kilku badaniach przeprowadzonych in vivo, w których podawano doustnie olmesartan medoksomil w bardzo dużych dawkach, sięgających 2000 mg/kg⁴.

Całość danych z rozległych badań genotoksyczności sugeruje, że wystąpienie genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne⁵.

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego olmesartanu medoksomilu obejmowały:

• Dwuletnie badanie przeprowadzone na szczurach
• Dwa sześciomiesięczne badania z wykorzystaniem modelu transgenicznego u myszy

W żadnym z powyższych badań olmesartan medoksomil nie wykazywał działania rakotwórczego⁶.

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał na płodność samców ani samic. Nie wykazywał również działania teratogennego w stosunku do rozwijających się płodów⁷.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie samic szczura na olmesartan medoksomil w późnym okresie ciąży i podczas laktacji prowadziło do:

• Zmniejszonej przeżywalności potomstwa
• Poszerzenia miedniczek nerkowych u potomstwa

Badania na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały różnice w tolerancji leku. Olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki przeciwnadciśnieniowe, okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów. Mimo to nie zaobserwowano toksycznego wpływu na płód u żadnego z badanych gatunków⁸.