Właściwości farmakodynamiczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil, jako substancja czynna produktu leczniczego Olmesartan LEK-AM, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA08). Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii nadciśnienia tętniczego, wykazujący specyficzne działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Olmesartan medoksomil charakteryzuje się jako silny, wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, wykazujący pełną aktywność po podaniu doustnym. Mechanizm działania leku polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II związanych z receptorem AT1, niezależnie od źródła pochodzenia czy szlaku syntezy tego peptydu.²

Selektywne blokowanie receptorów AT1 przez olmesartan prowadzi do szeregu zmian w parametrach biochemicznych, w tym do:

• Zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• Podwyższenia stężenia angiotensyny I w osoczu
• Podwyższenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu

³

W kontekście patofizjologii nadciśnienia tętniczego, warto podkreślić, że angiotensyna II stanowi podstawowy hormon o działaniu naczyniowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej oddziaływanie na receptor typu AT1 odgrywa istotną rolę w rozwoju i utrzymywaniu się podwyższonego ciśnienia tętniczego.⁴

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Istotne jest, że w badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków:

• Niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku
• Tachyfilaksji (zmniejszenia efektu terapeutycznego) podczas długotrwałego leczenia
• Efektu „z odbicia” (gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego) po przerwaniu terapii

⁵

Istotną cechą kliniczną olmesartanu jest jego skuteczne i równomierne działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę. Badania porównawcze wykazały, że podawanie olmesartanu medoksomilu raz na dobę prowadzi do podobnego obniżenia ciśnienia krwi, jak podawanie tej samej całkowitej dawki w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁶

W aspekcie profilu działania leku, maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest po około 8 tygodniach nieprzerwanej terapii. Należy jednak zaznaczyć, że istotne obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania leku.⁷

Wykazano również, że olmesartan medoksomil w terapii skojarzonej z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne (sumujące się), a takie połączenie jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁸

Aktualnie wpływ olmesartanu na parametry śmiertelności i zachorowalności nie jest jeszcze w pełni poznany i wymaga dalszych badań.⁹

Istotne badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu RAA

W kontekście stosowania antagonistów receptora angiotensyny II należy uwzględnić wyniki ważnych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego zastosowania różnych leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron. Szczególne znaczenie mają dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁰

Wyniki powyższych badań wykazały brak istotnych korzyści klinicznych w zakresie parametrów nerkowych oraz wskaźników chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, w grupie leczonej terapią skojarzoną zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii (podwyższonego stężenia potasu we krwi)
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

¹¹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych między różnymi lekami z grupy inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne w odniesieniu do całej klasy tych leków.¹²

Na podstawie przedstawionych danych klinicznych, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową, ze względu na niekorzystny stosunek ryzyka do korzyści.¹³

Badanie ALTITUDE i podwójna blokada układu RAA

Kolejnym istotnym badaniem klinicznym było ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Projekt badania zakładał ocenę potencjalnych korzyści wynikających z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u szczególnej grupy pacjentów:

• Z cukrzycą typu 2
• Z przewlekłą chorobą nerek i/lub
• Z chorobą układu sercowo-naczyniowego

¹⁴

Warto zaznaczyć, że badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu istotnego wzrostu ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Analiza danych wykazała, że w grupie leczonej aliskirenem częściej występowały:

• Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udary mózgu
• Inne zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

¹⁵

Wyniki badania ALTITUDE, podobnie jak wcześniej omówionych badań ONTARGET i VA NEPHRON-D, jednoznacznie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy stosowaniu podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii olmesartanem medoksomilem i innymi lekami o podobnym mechanizmie działania.