Właściwości farmakokinetyczne leku Olimestra

Lek Olimestra zawiera olmesartan medoksomil jako substancję czynną w dawkach 10 mg, 20 mg lub 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który po podaniu doustnym podlega specyficznym przemianom w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów, jakim podlega w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie i biodostępność

Olmesartan medoksomil po podaniu doustnym ulega szybkiemu przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu, co świadczy o całkowitej przemianie proleku do aktywnej formy.²

Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%. Maksymalne osoczowe stężenie (Cmax) olmesartanu jest osiągane w ciągu około 2 godzin po podaniu doustnym olmesartanu medoksomilu. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest to, że stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej do około 80 mg.³

Warto podkreślić, że pokarm ma niewielki wpływ na biodostępność olmesartanu, w związku z czym olmesartan medoksomil może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia praktycznego stosowania leku.⁴

Dystrybucja w organizmie

Olmesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Pomimo tak wysokiego odsetka wiązania z białkami, istnieje stosunkowo małe ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami przez inne leki. Potwierdzeniem tego jest brak istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną.⁵

Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l, co sugeruje, że lek dystrybuuje się głównie w płynie pozakomórkowym.⁶

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci, co oznacza, że dawkowanie leku nie musi być modyfikowane w zależności od płci pacjenta.⁷

Metabolizm i wydalanie

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu jest stosunkowo wolny i wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem 14C, około 10-16% podanej dawki wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin od podania), a pozostałą część w kale.⁸

Biorąc pod uwagę biodostępność wynoszącą 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, co sugeruje brak istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne.⁹

Ze względu na znaczący udział wydalania żółciowego w eliminacji leku, stosowanie olmesartanu u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.¹⁰

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach ciągłego podawania leku nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku wynosi około 0,5-0,7 l/h i jest niezależny od dawki.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku zaobserwowano zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą) w stanie stacjonarnym w porównaniu z młodszą grupą wiekową:¹²

• O około 35% w grupie pacjentów w wieku 65-75 lat
• O około 44% u pacjentów w wieku ≥75 lat

Zwiększone wartości AUC mogą być, przynajmniej częściowo, związane ze średnim zmniejszeniem czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Stopień zwiększenia AUC zależy od nasilenia zaburzeń czynności nerek:¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu wartości AUC były wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej:¹⁵

• O 6% wyższe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• O 65% wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku również różniła się w zależności od funkcji wątroby:¹⁶

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

Po doustnym podaniu dawek wielokrotnych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC dla olmesartanu była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Natomiast średnie wartości Cmax były podobne u osób z zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych ochotników.¹⁷

Nie prowadzono badań dotyczących farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badania farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 1-16 lat. Wykazano, że klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych był podobny do klirensu u pacjentów dorosłych po uprzednim dostosowaniu dawki do masy ciała.¹⁹

Brakuje danych dotyczących farmakokinetyki olmesartanu medoksomilu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Interakcje lekowe

Istotna klinicznie interakcja została zaobserwowana między olmesartanem medoksomilem a koleswelamem – sekwestrantem kwasu żółciowego. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało:²¹

• Zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28%
• Zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%

W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku, obserwowano słabsze działanie:²²

• Zmniejszenie Cmax o 4%
• Zmniejszenie AUC o 15%

Niezależnie od czasu podania olmesartanu medoksomilu w stosunku do kolesewelamu chlorowodorku (jednocześnie lub 4 godziny przed), okres półtrwania olmesartanu w fazie eliminacji ulegał skróceniu o 50-52%.²³