Właściwości farmakodynamiczne leku Olimestra

Olmesartan medoksomil, substancja czynna leku Olimestra, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (preparatów prostych), której przypisano kod ATC: C09CA08. Lek ten charakteryzuje się specyficznym profilem farmakodynamicznym, na który składa się mechanizm działania oraz efekty kliniczne obserwowane w różnych populacjach pacjentów.¹

Mechanizm działania

Olmesartan medoksomil stanowi silny, doustny, wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1. Jego działanie farmakologiczne polega na blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od aktywacji receptora AT1, niezależnie od źródła czy szlaku syntezy angiotensyny II. Ten selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 prowadzi do charakterystycznych zmian biochemicznych w organizmie, obejmujących zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu, przy jednoczesnym obniżeniu stężenia aldosteronu.²

Należy podkreślić, że angiotensyna II odgrywa kluczową rolę jako podstawowy hormon naczyniowy w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, przyczyniając się istotnie do patofizjologii nadciśnienia tętniczego poprzez oddziaływanie na receptor typu 1 (AT1).³

Efekty przeciwnadciśnieniowe

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, nie udokumentowano występowania niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania, ani wystąpienia efektu odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia) po przerwaniu leczenia.⁴

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Badania kliniczne wykazały, że podawanie leku raz na dobę prowadzi do podobnego efektu hipotensyjnego jak stosowanie tej samej całkowitej dawki w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁵

Podczas ciągłego leczenia maksymalny efekt obniżający ciśnienie tętnicze osiągany jest po 8 tygodniach terapii. Należy jednak zaznaczyć, że istotne klinicznie obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się już po 2 tygodniach stosowania leku. Dodatkową korzyścią terapeutyczną jest fakt, że olmesartan medoksomil stosowany jednocześnie z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne, a takie leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane przez pacjentów.⁶

Warto zaznaczyć, że wpływ olmesartanu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni określony.⁷

Badania kliniczne dotyczące efektów olmesartanu

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) przeprowadzono z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normo-albuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. W trakcie obserwacji trwającej średnio 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II).⁸

Odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Jednak po uwzględnieniu różnic w odniesieniu do ciśnienia tętniczego, zmniejszenie tego ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.⁹

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej olmesartan i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy otrzymującej placebo. Zaobserwowano większą częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) oraz zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczebnie większa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁰

Badanie ORIENT

W randomizowanym badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, wzięło udział 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Badanie miało na celu ocenę wpływu olmesartanu na wyniki nerkowe i sercowo-naczyniowe. W trakcie obserwacji trwającej średnio 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów leczonych olmesartanem (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%). W jego skład wchodziły następujące zdarzenia: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (10 [3,5%] pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 [1,1%] pacjentów otrzymujących placebo), zgon z jakiejkolwiek przyczyny (19 [6,7%] wobec 20 [7,0%]), udar niezakończony zgonem (8 [2,8%] wobec 11 [3,9%]) oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (3 [1,1%] wobec 7 [2,5%]).¹²

Dane dotyczące terapii skojarzonej z innymi lekami

Istotne informacje dotyczące jednoczesnego stosowania antagonistów receptora angiotensyny II z innymi grupami leków pochodzą z dużych, randomizowanych badań klinicznych. W badaniach ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁴

Oba badania wykazały brak istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych tych grup leków, powyższe wnioski mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Na podstawie tych wyników u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), obserwowano częściej w grupie leczonej aliskirenem.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Efekty farmakodynamiczne olmesartanu medoksomilu badano również w populacji pediatrycznej. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 302 pacjentów w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, oceniono działanie przeciwnadciśnieniowe leku. Populacja pacjentów składała się z grupy 112 pacjentów rasy czarnej oraz grupy mieszanej liczącej 190 pacjentów, wśród których 38 było rasy czarnej.¹⁸

Główną przyczyną nadciśnienia w badanej populacji było nadciśnienie pierwotne, które występowało u 87% pacjentów rasy czarnej i u 67% pacjentów w grupie mieszanej. W zależności od masy ciała stosowano zróżnicowane dawkowanie leku. Pacjentów o masie ciała 20 kg do <35 kg przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka). Natomiast pacjentów o masie ciała ≥35 kg przydzielono losowo do grupy otrzymującej raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka).¹⁹

Wyniki badania wykazały, że olmesartan medoksomilu znacząco obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe w sposób zależny od dawki dostosowanej do masy ciała pacjentów. Lek podawany zarówno w małych, jak i w dużych dawkach znacząco obniżał ciśnienie skurczowe odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowej. Efekt ten obserwowano również w czasie randomizowanej dwutygodniowej fazy odstawiania, w której średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze ulegało zjawisku z odbicia w grupie placebo w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomilu.²⁰

Leczenie okazało się skuteczne zarówno u pacjentów pediatrycznych z pierwotnym, jak i wtórnym nadciśnieniem tętniczym. Podobnie jak w populacji dorosłych, obniżenie ciśnienia tętniczego było mniej wyrażone w grupie pacjentów rasy czarnej.²¹

W tym samym badaniu, w otwartej fazie trwającej 3 tygodnie, 59 pacjentów w wieku 1-5 lat i masie ciała ≥5kg otrzymywało raz na dobę olmesartan medoksomilu w dawce 0,3 mg/kg masy ciała. Następnie pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących olmesartan medoksomilu lub placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po 2 tygodniach fazy odstawienia, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze o najniższej wartości było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomilu, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7/-1 do 7).²²

Zestawienie wyników badań klinicznych z olmesartanem