Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olmesartanu medoksomilu

Badania przedkliniczne leku Olimestra (olmesartan medoksomil) dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności przewlekłej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury i psy) olmesartan medoksomil wykazywał profil działania charakterystyczny dla leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AT1) oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Obserwowane efekty obejmowały:²

• Zmiany biochemiczne – zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) oraz kreatyniny w surowicy, będące konsekwencją czynnościowych zmian w nerkach wywołanych zablokowaniem receptorów AT1³
• Zmiany sercowo-naczyniowe – zmniejszenie masy mięśnia sercowego⁴
• Zmiany hematologiczne – obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu⁵
• Zmiany morfologiczne w nerkach – histologiczne cechy uszkodzenia nerek obejmujące zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej oraz poszerzenie cewek nerkowych⁶

Wymienione objawy niepożądane, wynikające z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, obserwowano również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Co istotne, intensywność tych objawów można było ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.⁷

U badanych zwierząt zaobserwowano również wzrost aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Zmiany te są typowym objawem dla klasy inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednak wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Badania genotoksyczności

Badania genotoksyczności wykazały, że olmesartan medoksomil, podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro. Jednak co istotne, nie zaobserwowano podobnych efektów w badaniach przeprowadzonych in vivo, nawet przy zastosowaniu bardzo dużych dawek doustnych olmesartanu medoksomilu, sięgających 2000 mg/kg.⁹

Całościowa analiza obszernych danych z badań genotoksyczności sugeruje, że wystąpienie genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.¹⁰

Badania rakotwórczości

Olmesartan medoksomil został poddany rygorystycznym badaniom oceniającym potencjał rakotwórczy:¹¹

• Dwuletnie badanie rakotwórczości przeprowadzone na szczurach
• Dwa sześciomiesięczne badania rakotwórczości w modelu transgenicznym na myszach

W żadnym z tych badań olmesartan medoksomil nie wykazał działania rakotwórczego, co potwierdza jego bezpieczeństwo pod tym względem.¹²

Badania rozrodczości i rozwoju

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach wykazano, że olmesartan medoksomil:¹³

• Nie wpływał na płodność szczurów
• Nie wykazywał działania teratogennego

Ekspozycja samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziła do poszerzenia miedniczek nerkowych u samic oraz zmniejszonej przeżywalności potomstwa. Jest to zjawisko charakterystyczne również dla innych antagonistów angiotensyny II.¹⁴

W badaniach na ciężarnych samicach królików zaobserwowano, że olmesartan medoksomil wykazywał większą toksyczność w porównaniu do ciężarnych samic szczurów, co jest typowe również dla innych leków przeciwnadciśnieniowych. Mimo to nie zaobserwowano toksycznego wpływu olmesartanu na płód u królików.¹⁵

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące olmesartanu medoksomilu (substancji czynnej preparatu Olimestra) wskazują na profil bezpieczeństwa typowy dla antagonistów receptora AT1. Obserwowane efekty farmakologiczne w modelach zwierzęcych są zgodne z mechanizmem działania leku i w większości przypadków nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu terapeutycznym u ludzi. Brak potencjału genotoksycznego i rakotwórczego w warunkach in vivo oraz brak wpływu na płodność i rozwój płodu (z wyjątkiem późnych faz ciąży) potwierdzają bezpieczeństwo stosowania leku w zarejestrowanych wskazaniach, z uwzględnieniem przeciwwskazań dotyczących ciąży.¹⁶