Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapina Viatris

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego substancji. Dane te obejmują ocenę toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na układ krwiotwórczy, ocenę potencjału teratogennego i mutagennego oraz badania rakotwórczości.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano charakterystyczne dla silnych leków neuroleptycznych objawy u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny. Najczęściej występujące objawy to zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określona mediana dawki śmiertelnej wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów obserwowano dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych sięgających 100 mg/kg masy ciała, bez odnotowanych przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy występujące u psów obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, wysilone oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast podanie większych dawek prowadziło do stanu pół-świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach długoterminowych przeprowadzonych u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku) zaobserwowano szereg objawów toksycznych. Główne manifestacje obejmowały hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie przeciwcholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. U badanych zwierząt rozwijała się tolerancja na hamujące działanie olanzapiny na ośrodkowy układ nerwowy. Po zastosowaniu dużych dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu.⁵

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obejmował on zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących we krwi leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów u szczurów. Nie wykazano jednak bezpośredniego działania cytotoksycznego na szpik kostny.⁷

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawce 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na czynności rozrodcze

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja manifestowała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Zaburzenia cykli płciowych obserwowano już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka). Parametry czynności rozrodczych były zaburzone u szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała, co stanowi dziewięciokrotność dawki maksymalnej stosowanej u ludzi.⁹

W badaniach na potomstwie szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Przeprowadzone kompleksowe badania genotoksyczności wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Analizę przeprowadzono z wykorzystaniem pełnego zakresu testów standardowych, w tym testów mutacji w komórkach bakterii oraz testów na komórkach ssaków prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że olanzapina wywiera charakterystyczne dla neuroleptyków działania na ośrodkowy układ nerwowy, które są zależne od dawki. Przy wysokich dawkach obserwowano objawy toksyczności, jednak większość z nich miała charakter odwracalny. Szczególną uwagę należy zwrócić na działanie hematologiczne leku, choć nie wykazano bezpośredniego działania cytotoksycznego na szpik kostny. Olanzapina wpływa na parametry rozrodcze w dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi. Istotnym jest fakt, że substancja nie wykazuje działania teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego, co stanowi ważny element profilu bezpieczeństwa leku.¹³