Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest substancją czynną o złożonym profilu farmakodynamicznym, która wywiera wielokierunkowy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy poprzez oddziaływanie na liczne receptory. Klasyfikowana jest jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, należący do grupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH03).¹

Profil receptorowy

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; < 100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:²

• Serotoninowych: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Dopaminowych: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych: M₁-M₅
• α₁-adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H₁

To szerokie spektrum powinowactwa do różnych receptorów tłumaczy wielokierunkowe działanie terapeutyczne olanzapiny, ale również może być przyczyną obserwowanych działań niepożądanych.³

Mechanizm działania

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów określonym w badaniach in vitro.⁴

W badaniach in vitro olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂. Podobną przewagę działania na receptory serotoninowe 5HT₂ niż dopaminowe D₂ zaobserwowano również w modelach badawczych in vivo.⁵

Szczególnie istotny dla skuteczności przeciwpsychotycznej, przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych, jest selektywny wpływ olanzapiny na neurony dopaminergiczne. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina wybiórczo redukuje pobudzającą aktywność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), oddziałując jednocześnie w minimalnym stopniu na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych.⁶

W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (wskaźnik aktywności przeciwpsychotycznej) już w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – efekt wskazujący na możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne (przeciwlękowe), co potwierdzono w odpowiednich testach behawioralnych.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych obejmujących ponad 2900 pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem przeciwpsychotycznym, olanzapina wykazała istotnie statystycznie większą skuteczność zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.⁸

Szczególnie wartościową obserwacją potwierdzoną w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, jest zdolność olanzapiny do łagodzenia objawów depresyjnych u pacjentów ze schizofrenią. Badanie to objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, u których współwystępowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w poprawie nastroju (p = 0,001).⁹

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych oraz w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Badania kliniczne potwierdziły, że po 3 tygodniach terapii, olanzapina była skuteczniejsza niż placebo i walproinian sodu w redukcji objawów manii u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Ponadto, skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co oceniano na podstawie odsetka pacjentów, u których uzyskano remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

W terapii skojarzonej z litem lub walproinianem, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg po minimum 2 tygodniach monoterapii tymi lekami, prowadziło do znacząco większej redukcji objawów manii niż kontynuowanie monoterapii litem lub walproinianem przez okres 6 tygodni.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Olanzapina wykazuje skuteczność w długoterminowym zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w 12-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których uzyskano remisję po zastosowaniu olanzapiny. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo. Wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo, olanzapina była istotnie skuteczniejsza niż placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²

W innym 12-miesięcznym badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie byli randomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między olanzapiną a litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹³

Badano również skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom w dłuższej, 18-miesięcznej obserwacji pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z litem lub walproinianem. W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny w skojarzeniu z litem lub walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów, definiowanych wg kryteriów objawowych (diagnostycznych).¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkoterminowych badań w dwóch wskazaniach:

• Schizofrenia – badania trwające 6 tygodni
• Mania w chorobie afektywnej dwubiegunowej typu I – badania trwające 3 tygodnie

Łączna liczba młodocianych pacjentów uczestniczących w tych badaniach była mniejsza niż 200. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennym dawkowaniu, rozpoczynając od 2,5 mg, z możliwością zwiększenia do 20 mg/dobę.¹⁵

Istotną obserwacją w badaniach z udziałem populacji młodzieżowej był znacząco większy przyrost masy ciała w porównaniu z dorosłymi pacjentami. Również zakres zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, triglicerydów, a także stężenie prolaktyny był większy niż obserwowany u osób dorosłych.¹⁶

Należy podkreślić, że nie ma wystarczających danych z kontrolowanych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowego stosowania olanzapiny w populacji młodzieżowej. Dostępne informacje na temat długoterminowego bezpieczeństwa są ograniczone głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹⁷

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Olanzapina jest lekiem o złożonym mechanizmie działania, wykazującym powinowactwo do wielu receptorów ośrodkowego układu nerwowego, co przekłada się na jej szerokie spektrum działania terapeutycznego. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii, zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby, a także w łagodzeniu współwystępujących objawów depresyjnych. W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej olanzapina wykazuje skuteczność zarówno w terapii epizodów maniakalnych i mieszanych, jak również w zapobieganiu nawrotom choroby. Profil receptorowy olanzapiny, szczególnie jej selektywny wpływ na neurony dopaminergiczne układu mezolimbicznego przy niewielkim oddziaływaniu na drogi w prążkowiu, tłumaczy jej skuteczność przeciwpsychotyczną przy stosunkowo niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u młodzieży są ograniczone, a dodatkową kwestią wymagającą uwagi jest większe ryzyko zaburzeń metabolicznych w tej grupie wiekowej.¹⁸