Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Octefortan

Lek Octefortan, zawierający oktenidyny dichlorowodorek (1 mg/g) i fenoksyetanol (20 mg/g) w postaci roztworu na skórę, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań w podziale na poszczególne kategorie.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na szczurach wykazały następujące parametry bezpieczeństwa:

• Po podaniu doustnym produktu leczniczego ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ = 45-50 mL/kg
• Po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawka śmiertelna LD₅₀ wyniosła 10-12 mL/kg
• Dawka 0,45 mL/kg podana dootrzewnowo była tolerowana bez żadnych objawów niepożądanych

²

W odniesieniu do samej substancji czynnej oktenidyny dichlorowodorku ustalono:

• Dawkę LD₅₀ = 800 mg/kg przy jednorazowym podaniu doustnym u szczurów
• Dawkę LD₅₀ = 10 mg/kg przy jednorazowym podaniu dożylnym (i.v.) u szczurów

³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania tolerancji miejscowej wykazały, że:

• Po wielokrotnym naniesieniu preparatu na rany u zwierząt nie obserwowano żadnych negatywnych objawów
• Tolerancja na błonach śluzowych: wielokrotne miejscowe zastosowanie oktenidyny dichlorowodorku w obrębie błon śluzowych jamy ustnej u psów przez okres 4 tygodni nie wywoływało żadnych reakcji toksycznych
• Po zastosowaniu doustnym oktenidyny dichlorowodorku u szczurów i psów w dawce 650 mg/kg przez okres od 2 do 6 tygodni, stwierdzono jedynie typowe dla substancji antybakteryjnych poszerzenie jelita wskutek tworzenia się gazów

⁴

W badaniach toksyczności po podaniach wielokrotnych zaobserwowano następujące skutki:

• U myszy i psów przy dawkach od 2 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku – podwyższona śmiertelność
• U szczurów przy dawce 8 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku – podwyższona śmiertelność
• Skutki te powiązano z uszkodzeniami w obrębie płuc o charakterze zapalnym i krwotocznym, choć przyczyna tych zmian pozostaje niejasna

⁵

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły następujących wyników:

• W badaniu na królikach, po zastosowaniu pojedynczych dawek 300 mg/kg (podawanie skórne) przez okres 13 dni, nie stwierdzono żadnych objawów toksyczności ani u matek, ani u płodów
• Badania przeprowadzone na ciężarnych szczurach i królikach nie wykazały embriotoksyczności ani teratogennego działania oktenidyny dichlorowodorku lub fenoksyetanolu
• W badaniu przeprowadzonym na szczurach, obejmującym kolejne pokolenia, nie stwierdzono negatywnego wpływu oktenidyny dichlorowodorku na rozrodczość zwierząt

⁶

Rakotwórczość

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego składników leku, które wykazały:

• W dwuletnim badaniu na szczurach stwierdzono podwyższoną liczbę rozsianych komórek nowotworowych trzustki po podaniu oktenidyny dichlorowodorku
• Podwyższony wskaźnik komórek nowotworowych powiązano z niewłaściwymi zjawiskami wtórnymi wywoływanymi antybakteryjną aktywnością oktenidyny dichlorowodorku
• W przypadku badania na myszach trwającego 18 miesięcy nie stwierdzono żadnych oznak aktywności rakotwórczej zarówno miejscowej (związanej z miejscem zastosowania produktu leczniczego) jak i ogólnoustrojowej
• Nie zarejestrowano także objawów zatrucia związanego z ewentualną resorpcją zwrotną

⁷

Mutagenność

Potencjał mutagenny produktu oceniono w kompleksowej serii testów:

• Test Amesa – brak właściwości mutagennych
• Test na obecność komórek chłoniakowych u myszy – wynik negatywny
• Test oceniający aberracje chromosomowe – brak działania mutagennego
• Test mikrojądrowy (oceniający zaburzenia genetyczne) – wynik negatywny

Żaden z powyższych testów nie wykazał właściwości mutagennych substancji czynnych produktu leczniczego.⁸

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej dostarczyły następujących wyników:

• W teście Bühlera nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny dichlorowodorku
• Nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących tej substancji czynnej
• Produkt leczniczy stosowany na skórę nie wywoływał efektów pierwotnie drażniących czy uczulających
• Po zakropleniu do worka spojówkowego oka królika zarejestrowano jedynie lekkie podrażnienia

⁹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Na podstawie całości danych przedklinicznych można stwierdzić, że Octefortan charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa przy aplikacji miejscowej. Nie wykazano potencjału mutagennego ani istotnego ryzyka toksyczności reprodukcyjnej. Jedyne zaobserwowane niekorzystne efekty dotyczyły stosowania dawek znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie i w większości przypadków przy podaniach systemowych, a nie miejscowych.¹⁰