Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amlodypiny obejmują ocenę wpływu na rozród i płodność, potencjału rakotwórczego oraz mutagennego. Dane te są istotne dla pełnej charakterystyki profilu bezpieczeństwa leku stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego i choroby niedokrwiennej serca. ¹

Wpływ na rozród

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na rozród u szczurów i myszy zaobserwowano istotne efekty po zastosowaniu dużych dawek leku. Wykazano, że amlodypina podawana w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) powodowała następujące zaburzenia procesu rozrodczego: ²

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Należy podkreślić, że efekty te wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. ³

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność szczurów. W pierwszym z tych badań nie zaobserwowano negatywnego wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę. Ta dawka jest ośmiokrotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie obejmowało podawanie amlodypiny samcom przez 64 dni oraz samicom przez 14 dni przed parowaniem. ⁴

W drugim badaniu, samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano: ⁵

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Należy zauważyć, że efekty te wystąpiły przy dawkowaniu odpowiadającym dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi, co może sugerować potencjalny wpływ na męski układ rozrodczy przy długotrwałym stosowaniu. ⁶

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Zwierzętom podawano lek w karmie w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano działania rakotwórczego amlodypiny. ⁷

Najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• U myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Warto podkreślić, że najwyższa testowana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie osiągnęła tego poziomu u szczurów, co może wskazywać na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową. ⁸

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie mutagenne amlodypiny. Analizy obejmowały ocenę zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działań mutagennych związanych z podawaniem leku. ⁹

Wszystkie przeliczenia dawek w badaniach przedklinicznych zostały dokonane przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg. ¹⁰