Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Neupogen 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Neupogen

Analiza przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania filgrastymu (rekombinowanego metionylowanego ludzkiego czynnika pobudzającego tworzenie kolonii granulocytów) dostarcza istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku Neupogen przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które obejmują badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu wielokrotnym filgrastymu, trwające do 1 roku, wykazały efekty zgodne z oczekiwanym profilem farmakologicznym leku. Obserwowano następujące zmiany:²

• Zwiększenie liczby krwinek białych – efekt bezpośrednio związany z mechanizmem działania filgrastymu jako czynnika stymulującego produkcję neutrofili
• Rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego – jako wyraz nasilonej hematopoezy w odpowiedzi na stosowanie czynnika wzrostu
• Tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej – świadczące o stymulacji produkcji komórek poza głównym miejscem hematopoezy
• Powiększenie śledziony – odpowiadające zwiększonej aktywności hematopoezy pozaszpikowej

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że wszystkie zaobserwowane zmiany miały charakter odwracalny po zaprzestaniu podawania filgrastymu, co wskazuje na brak długoterminowych skutków ubocznych.³

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy oraz na rozrodczość u zwierząt laboratoryjnych. Dane te dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.⁴

Badania na królikach

Podanie dożylne filgrastymu królikom w okresie organogenezy w dawce 80 mikrogramów/kg masy ciała na dobę wykazało:⁵

• Działanie toksyczne na samice – objawiające się pogorszeniem stanu ogólnego ciężarnych samic
• Zwiększenie częstości samoistnych poronień – wskazujące na negatywny wpływ na utrzymanie ciąży
• Zwiększenie częstości poronień po implantacji – świadczące o zaburzeniu wczesnego rozwoju zarodka
• Zmniejszenie średniej wielkości miotu – odzwierciedlające zaburzenia w rozwoju prenatalnym
• Zmniejszenie masy płodu – wskazujące na zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego

Dane z badań na innym leku zawierającym filgrastym, podobnym do produktu Neupogen, wykazały dodatkowo występowanie wad rozwojowych płodu przy dawkach 100 mikrogramów/kg masy ciała na dobę. Dawka ta odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu około 50-90 razy większemu niż obserwowane u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg masy ciała na dobę.⁶

W badaniach tych ustalono wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) dla toksyczności zarodkowo-płodowej na poziomie 10 mikrogramów/kg masy ciała na dobę. Odpowiada to narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 razy większemu niż obserwowane u pacjentów leczonych dawką kliniczną.⁷

Badania na szczurach

W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u królików, u ciężarnych szczurów nie zaobserwowano działania toksycznego ani na samice, ani na płody, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek filgrastymu – do 575 mikrogramów/kg masy ciała na dobę.⁸

Jednakże w badaniach oceniających wpływ filgrastymu podawanego w okresie okołoporodowym i laktacji u szczurów odnotowano następujące efekty u potomstwa:⁹

• Opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych – przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg masy ciała na dobę
• Opóźnienie wzrostu – przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg masy ciała na dobę
• Nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności – przy dawce 100 mikrogramów/kg masy ciała na dobę

Wpływ na płodność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu filgrastymu na płodność zarówno u samców, jak i u samic szczurów, co wskazuje na brak negatywnego oddziaływania na funkcje rozrodcze.¹⁰