Właściwości farmakodynamiczne
Neupogen 960 mcg/ml (48 mln j.m./0,5 ml)

Właściwości farmakodynamiczne filgrastymu

Filgrastym, substancja czynna preparatu Neupogen, należy do grupy farmakoterapeutycznej czynników stymulujących tworzenie kolonii, kod ATC: L03AA02. Jest to rekombinowany metionylowany ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), wytwarzany z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA przez szczep bakterii E. coli (K12).¹

Mechanizm działania

Ludzki czynnik pobudzający tworzenie kolonii granulocytów jest glikoproteiną regulującą wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Neupogen zawierający r-metHuG-CSF (filgrastym) wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu. Dodatkowo obserwuje się, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów.²

U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym może również indukować, choć w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi. Należy zauważyć, że niektórzy z tych chorych mogą wykazywać objawy eozynofilii lub bazofilii już przed rozpoczęciem leczenia.³

W zakresie zalecanych dawek filgrastymu, zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych wykazuje zależność od wielkości zastosowanej dawki. Badania właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych wykazały, że komórki te wytwarzane w odpowiedzi na filgrastym charakteryzują się prawidłową lub nawet zwiększoną aktywnością.⁴

Po zakończeniu terapii filgrastymem, liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w okresie od 1 do 7 dni.⁵

Zastosowanie kliniczne w neutropenii indukowanej chemioterapią

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów poddawanych chemioterapii cytotoksycznej prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia i czasu trwania neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. Leczenie to znacząco skraca również czas trwania gorączki neutropenicznej, zastosowania antybiotyków oraz hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w przebiegu ostrej białaczki szpikowej lub po chemioterapii mieloablacyjnej poprzedzającej przeszczepienie szpiku kostnego.⁶

Należy jednak zaznaczyć, że częstość występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń nie ulegała zmniejszeniu w żadnym z tych wskazań. Co więcej, czas trwania gorączki nie został skrócony u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej poprzedzającej przeszczepienie szpiku kostnego.⁷

Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej

Filgrastym, stosowany zarówno w monoterapii, jak i po chemioterapii, wykazuje zdolność mobilizacji hematopoetycznych komórek progenitorowych do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne PBPC można gromadzić i wykorzystać do późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach, stanowiąc alternatywę dla przeszczepienia szpiku kostnego lub uzupełnienie tej procedury.⁸

Przetoczenie PBPC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając tym samym okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi i zmniejszając konieczność przetaczania płytek krwi. U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen stwierdza się znacząco szybszą regenerację hematologiczną, prowadzącą do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi, w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego.⁹

Wpływ na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi

Wpływ filgrastymu na ryzyko wystąpienia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) i śmiertelności związanej z leczeniem był przedmiotem kilku badań:

• Retrospektywne badanie prowadzone w Europie sugerowało zwiększenie ryzyka GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności ogólnej po podaniu G-CSF u pacjentów z ostrymi białaczkami po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego.¹⁰
• Inne retrospektywne, międzynarodowe badanie u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie wykazało wpływu na ryzyko wystąpienia GvHD, śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności ogólnej po podaniu G-CSF.¹¹
• Metaanaliza badań dotyczących przeszczepów allogenicznych, obejmująca wyniki z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego, nie wykazała wpływu filgrastymu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem.¹²

Zastosowanie w mobilizacji PBPC u zdrowych dawców

U zdrowych dawców, podawanie filgrastymu w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała na dobę podskórnie przez 4 do 5 kolejnych dni pozwala u większości dawców na zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34⁺/kg masy ciała biorcy.¹³

Zastosowanie w ciężkiej przewlekłej neutropenii

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenią) zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej. W konsekwencji obserwuje się zmniejszenie częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań.¹⁴

Zastosowanie u pacjentów zakażonych HIV

Stosowanie filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV umożliwia utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, co pozwala na przeprowadzenie leczenia przeciwwirusowego i/lub mielosupresyjnego zgodnego ze schematem. Nie ma dowodów na to, że u pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących filgrastym, dochodzi do zwiększonej replikacji wirusa.¹⁵

Działanie na komórki endotelialne

Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne, co może mieć znaczenie dla zrozumienia pełnego spektrum działania tego czynnika wzrostu.¹⁶