Charakterystyka ogólna farmakokinetyczna

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniane są głównie w oparciu o czas utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu terapeutycznych dawek podawanych zarówno w postaci pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego, jak i po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do oznaczenia ilościowego aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa wykorzystuje się zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Bezwzględna biodostępność

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, obliczona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Lek może być podawany w różnych dawkach, postaciach oraz według różnych schematów dawkowania.²

Wchłanianie leku

Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny sodowej obserwuje się maksymalną aktywność anty-Xa w osoczu po 3-5 godzinach. Wartości tej aktywności są zależne od dawki i osiągają odpowiednio około 0,2; 0,4; 1,0 i 1,3 j.m./ml po jednokrotnym podaniu podskórnym dawek: 2000 j.m. (20 mg), 4000 j.m. (40 mg), 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) oraz 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.).³

W przypadku podania produktu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnie w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, uzyskuje się początkowy szczytowy poziom aktywności anty-Xa wynoszący 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁴

Wielokrotne podawanie leku

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników, stan stacjonarny osiągany jest w drugiej dobie leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest osiągany między 3. a 4. dniem leczenia, przy czym średnia ekspozycja jest około 65% wyższa niż po pojedynczej dawce. Średnie maksymalne i minimalne stężenie leku wynosi odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową względem zalecanych dawek. Objętość wstrzykiwanego produktu oraz stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na parametry farmakokinetyczne leku u zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka, a po wielokrotnym podaniu podskórnym nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa pojawia się około 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę oraz 0,19 j.m./ml przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę.⁸

Dystrybucja leku

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest zbliżone do objętości krwi.⁹

Metabolizm leku

Metabolizm enoksaparyny sodowej zachodzi głównie w wątrobie, gdzie dochodzi do rozpadu cząsteczek na fragmenty o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zredukowanej aktywności biologicznej. Proces ten odbywa się poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfację) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja leku

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji wydaje się być jednofazowy, z okresem półtrwania wynoszącym około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym i około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu.¹¹

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że wraz z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszenia eliminacji enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, którym podawano enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, wykazano, że zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było skorelowane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII), który wynika z obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową zależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona jako AUC, nieznacznie zwiększa się u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁵

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁶

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej, jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.¹⁷

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym są nieznacznie zwiększone u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁸

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.¹⁹

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych między enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania.²⁰