Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla diklofenaku sodowego, substancji czynnej zawartej w produkcie Naklofen Duo 75 mg, obejmują szerokie spektrum badań toksykologicznych, mutagennych, kancerogennych oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych danych, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wykazano, że diklofenak sodowy charakteryzuje się względnie wysoką toksycznością po podaniu drogą doustną, dootrzewnową, dożylną lub podskórną.² Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) różniły się w zależności od gatunku zwierząt i drogi podania, jednak generalnie kształtowały się poniżej 500 mg/kg masy ciała:³

• Myszy: od 116 do 530 mg/kg masy ciała – w innym źródle podano zakres 116-470 mg/kg masy ciała⁴
• Szczury: od 52 do 240 mg/kg masy ciała – w innym źródle podano zakres 80-196 mg/kg masy ciała⁵
• Króliki: od 100 do 157 mg/kg masy ciała – w innym źródle podano około 100 mg/kg masy ciała⁶
• Psy: od 42 do 59 mg/kg masy ciała – w innym źródle podano 50 mg/kg masy ciała⁷
• Małpy: 3200 mg/kg masy ciała⁸

Na podstawie powyższych danych ustalono, że szczury i psy wykazują większą wrażliwość na toksyczne działanie diklofenaku w porównaniu do innych badanych gatunków.⁹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej obserwowano następujące efekty:¹⁰

• U szczurów: doustne podawanie diklofenaku w dawkach do 16 mg/kg masy ciała/dobę prowadziło do uszkodzenia przewodu pokarmowego i wątroby¹¹
• U psów: po zastosowaniu stężeń toksycznych, przekraczających 0,5 mg/kg masy ciała, obserwowano owrzodzenia przewodu pokarmowego oraz zmiany w ilości erytrocytów i leukocytów¹²
• U małp: uszkodzenie przewodu pokarmowego obserwowano tylko przy zastosowaniu maksymalnej dawki 75 mg/kg masy ciała/dobę podawanej przez okres 6 miesięcy¹³

Różnice w toksyczności przewlekłej między gatunkami zwierząt wynikają prawdopodobnie z różnic w metabolizmie substancji czynnej. Istotne jest, że metabolizm diklofenaku u małp jest zbliżony do metabolizmu u ludzi.¹⁴

Rakotwórczość i mutagenność

Długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego diklofenaku przeprowadzono na myszach i szczurach, którym podawano dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Nie wykazano znaczącego wzrostu częstości występowania nowotworów.¹⁵

Liczne badania zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego diklofenaku.¹⁶

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące embriotoksyczności i teratogenności diklofenaku przeprowadzono u szczurów, myszy i królików.¹⁷ Wyniki tych badań wykazały, że:

• Diklofenak nie wykazał działania teratogennego u badanych gatunków zwierząt¹⁸
• Śmierć płodu i wolniejszy rozwój obserwowano jedynie w przypadku podawania matkom dawek toksycznych substancji czynnej¹⁹
• Toksyczny wpływ na matkę i płód stwierdzono przy stosowaniu dawek sięgających 20 mg/kg masy ciała/dobę²⁰
• Czas trwania ciąży i porodu uległ wydłużeniu²¹ – co prawdopodobnie jest związane z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez diklofenak²²
• Nie stwierdzono wpływu diklofenaku na płodność²³

Fototoksyczność

Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że diklofenak może powodować działanie fototoksyczne.²⁴ Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, szczególnie w kontekście narażenia pacjentów na promieniowanie słoneczne lub inne źródła promieniowania UV.

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że badania przedkliniczne wykazały efekty toksyczne diklofenaku głównie w dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi.²⁵ Oznacza to, że przy stosowaniu produktu Naklofen Duo 75 mg w zalecanych dawkach terapeutycznych, margines bezpieczeństwa jest stosunkowo szeroki. Niemniej jednak, obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane, takie jak uszkodzenie przewodu pokarmowego, potencjalne wpływy na wątrobę czy wpływ na reprodukcję, są zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w praktyce klinicznej dla niesteroidowych leków przeciwzapalnych.