Właściwości farmakokinetyczne lanreotydu

Lanreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Myrelez, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne zależne od drogi podania oraz dawki leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych lanreotydu w różnych populacjach pacjentów oraz w zależności od dawki i sposobu podania.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom zaobserwowano ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l, natomiast całkowity klirens osiągał wartość 23,7 l/h. Końcowy okres półtrwania był stosunkowo krótki i wynosił 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny.²

Wydalanie

Badania oceniające wydalanie lanreotydu wykazały, że mniej niż 5% substancji czynnej wydalane jest z moczem oraz mniej niż 0,5% z kałem. Taki profil wydalania wskazuje na niewielkie wydalanie lanreotydu z żółcią.³

Farmakokinetyka po głębokiej iniekcji podskórnej

Parametry po jednorazowym podaniu

Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom obserwowano wzrost stężenia substancji czynnej, osiągający przeciętne maksymalne stężenia (Cmax) w surowicy wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Wartości te osiągane były w pierwszym dniu po podaniu leku po upływie 8, 12 i 7 godzin (wartości średnie).⁴

Od momentu osiągnięcia szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy, stężenia te zmniejszały się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. Po upływie 4 tygodni od podania produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność dla poszczególnych dawek wynosiła odpowiednio 73,4%, 69,0% i 78,4%.⁵

W innym badaniu po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu w dawkach 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom, stężenia substancji czynnej wzrastały do przeciętnych maksymalnych wartości w surowicy wynoszących odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Wartości te osiągano w pierwszej dobie po podaniu, odpowiednio po 6, 6 i 24 godzinach. Po 4 tygodniach od podania średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml.⁶

Parametry w stanie stacjonarnym

Stan stacjonarny stężenia lanreotydu jest osiągany przeciętnie po podaniu 4 iniekcji w odstępach 4-tygodniowych. Po wielokrotnym podawaniu leku co 4 tygodnie, przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla dawek odpowiednio 60, 90 i 120 mg. Przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji „peak trough” (stosunek maksymalnego do minimalnego stężenia) był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%.⁷

U pacjentów z akromegalią, najniższe stężenie lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg, podawanych co 28 dni, jest podobne do najniższego stężenia uzyskanego u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10 i 7 dni.⁸

Kinetyka uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu w dawkach 60, 90 i 120 mg u pacjentów z akromegalią wykazuje charakter liniowy.⁹

Parametry u pacjentów z guzami GEP-NET

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 290 pacjentów z guzami GEP-NET (guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe) przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg, zaobserwowano początkowo szybkie uwalnianie substancji czynnej, ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml, osiąganymi już w pierwszym dniu po wykonaniu pierwszej iniekcji.¹⁰

Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC (pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu).¹²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów z guzami GEP-NET, wśród których znajdowało się 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem, nie zaobserwowano wpływu tych zaburzeń na klirens lanreotydu. Pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek nie badano.¹³

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu lanreotydu o około 30%. U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie.¹⁴

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh).¹⁵

Dla pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, ponieważ oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. Jednak modyfikacja dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna, gdyż oczekiwane stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.¹⁷

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej u pacjentów z guzami GEP-NET, wśród których było 122 osób w wieku 65–85 lat, nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu.¹⁸

Porównanie parametrów farmakokinetycznych lanreotydu w zależności od dawki