Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania montelukastu obejmowały szeroką ocenę toksyczności, wpływu na reprodukcję, działania mutagennego oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Dane te dostarczają podstawowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy. Wśród tych zmian wymienia się przede wszystkim podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zmienione stężenie glukozy, fosforu oraz triglicerydów.²

Głównymi objawami działania toksycznego obserwowanymi u zwierząt laboratoryjnych były:

• zwiększone wydzielanie śliny – objaw wskazujący na potencjalne działanie drażniące lub odpowiedź autonomiczną organizmu
• zaburzenia żołądka i jelit – mogące wskazywać na wpływ leku na układ pokarmowy
• luźne stolce – sugerujące wpływ na motorykę przewodu pokarmowego
• zaburzenia równowagi elektrolitowej – potencjalnie wpływające na funkcjonowanie układów organizmu

Co istotne, objawy toksyczne występowały dopiero przy dawkach, przy których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17 razy większa niż ekspozycja osiągana po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

W badaniach na małpach zaobserwowano działania niepożądane wyłącznie po zastosowaniu dawek większych niż 150 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały bardzo niski potencjał toksyczny montelukastu. Nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów nawet po zastosowaniu jednorazowych, bardzo wysokich dawek montelukastu sodowego – do 5000 mg/kg masy ciała, co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów. Dawka ta jest równoważna dawce 25 tysięcy razy większej od zalecanej dawki dobowej u dorosłych pacjentów o masie ciała 50 kg, co świadczy o wyjątkowo wysokim marginesie bezpieczeństwa w przypadku przedawkowania.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania na zwierzętach wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż w przypadku zastosowania dawek klinicznych.⁶ Jedynym odnotowanym efektem było nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa w badaniu płodności samic szczura, które wystąpiło po zastosowaniu dawki 200 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej).⁷

W badaniach teratogenności prowadzonych na królikach obserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną. Efekt ten wystąpił przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych, co wskazuje na gatunkową zmienność w odpowiedzi na lek.⁸

Badania wykazały również, że montelukast ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz przenika do mleka zwierząt, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności montelukastu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego. Jest to istotna obserwacja wskazująca na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.¹⁰

Dodatkowo, długoterminowe badania na gryzoniach nie wykazały działania rakotwórczego montelukastu, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu leku.¹¹

Badania fototoksyczności

Przeprowadzono również ocenę potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu. Stwierdzono, że w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy (przy ekspozycji ogólnoustrojowej w przybliżeniu ponad 200 razy większej niż w przypadku dawki klinicznej) montelukast nie wykazywał działania fototoksycznego w pełnym badanym zakresie promieniowania – UVA, UVB i światła widzialnego. Dane te wskazują na brak ryzyka wystąpienia reakcji fototoksycznych podczas ekspozycji na światło u pacjentów przyjmujących montelukast.¹²