Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Sandoz 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast Sandoz należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania wewnętrznego, a dokładniej do antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi przez różne komórki organizmu, w szczególności przez komórki tuczne i eozynofile. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w patogenezie astmy, wiążąc się z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Interakcja ta wywołuje szereg reakcji patofizjologicznych, między innymi skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów do tkanek.²

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się dużym i wybiórczym powinowactwem do receptora CysLT. Dzięki temu selektywnemu działaniu, skutecznie blokuje patologiczne procesy indukowane przez leukotrieny w drogach oddechowych.³

Działania farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast już w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego preparatu.⁴

Dodatkowo, montelukast wykazuje zdolność do nasilania rozszerzenia oskrzeli wywołanego przez leki beta-sympatykomimetyczne, co wskazuje na synergistyczne działanie tych substancji.⁵

Istotną cechą mechanizmu działania montelukastu jest jego zdolność do hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Przekłada się to na kompleksową ochronę dróg oddechowych przed reakcjami alergicznymi.⁶

Badania kliniczne dowiodły, że montelukast, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W oddzielnym badaniu stwierdzono, że leczenie montelukastem prowadzi do istotnego zmniejszenia liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie). U pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat, redukcja liczby eozynofilów korelowała z kliniczną poprawą kontroli astmy oskrzelowej.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę wykazywał, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę parametrów oddechowych oraz kontroli objawów astmy:

• poprawa porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7% w grupie placebo)
• poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia leków beta-sympatykomimetycznych o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo
• istotne zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy⁸

Badania kliniczne u osób dorosłych potwierdziły, że montelukast może skutecznie uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów. W terapii skojarzonej z beklometazonem w postaci wziewnej obserwowano poprawę FEV1 o 5,43% (w porównaniu do 1,04% przy monoterapii beklometazonem) oraz zmniejszenie zużycia beta-sympatykomimetyków o 8,70% (w porównaniu do wzrostu o 2,64% przy monoterapii kortykosteroidem).⁹

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej), montelukast wykazywał szybszą odpowiedź początkową, natomiast w 12-tygodniowym okresie obserwacji beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia. Porównanie efektów terapii przedstawiało się następująco:

• FEV1: poprawa o 7,49% dla montelukastu vs. 13,3% dla beklometazonu
• zużycie beta-sympatykomimetyku: zmniejszenie o 28,28% dla montelukastu vs. 43,89% dla beklometazonu¹⁰

Warto podkreślić, że pomimo tych różnic, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną jak podczas leczenia beklometazonem. Około 42% pacjentów otrzymujących montelukast osiągnęło poprawę FEV1 o 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie leczonej beklometazonem taki efekt uzyskało około 50% pacjentów.¹¹

Badania u pacjentów pediatrycznych

Skuteczność montelukastu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych przeprowadzonych w różnych grupach wiekowych dzieci:

Dzieci w wieku 2-5 lat: W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę istotnie poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Warto zauważyć, że 60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. Zaobserwowano następujące efekty terapeutyczne:

• złagodzenie objawów dziennych (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności)
• złagodzenie objawów nocnych
• zmniejszenie zużycia leków beta-sympatykomimetycznych stosowanych doraźnie
• zmniejszenie zapotrzebowania na kortykosteroidy stosowane doraźnie przy zaostrzeniach
• zwiększenie liczby dni bez objawów astmy¹²

Co istotne, działanie terapeutyczne montelukastu obserwowano już po podaniu pierwszej dawki leku.¹³

W badaniu długoterminowym, trwającym 12 miesięcy, przeprowadzonym u dzieci w wieku 2-5 lat z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco zmniejszał roczną częstość zaostrzeń choroby w porównaniu z placebo (1,60 vs. 2,34 epizodów). Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1). W tym badaniu zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 dni i wymagające zastosowania beta-sympatykomimetyku lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy.¹⁴

Niemowlęta i małe dzieci (6 miesięcy – 5 lat): W kontrolowanym badaniu placebo u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (bez astmy przewlekłej), montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach rozpoczynających się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie zaobserwowano znaczących różnic między pacjentami otrzymującymi montelukast a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego, zdefiniowanego jako epizod wymagający pomocy medycznej.¹⁵

Dzieci i młodzież (6-14 lat): W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym w tej grupie wiekowej, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał parametry oddechowe w porównaniu z placebo:

• poprawa FEV1 o 8,71% vs. 4,16% w grupie placebo
• zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 27,9 l/min vs. 17,8 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie zużycia beta-sympatykomimetyku stosowanego doraźnie o 11,7% vs. wzrost o 8,2% w grupie placebo¹⁶

Porównanie skuteczności montelukastu i flutykazonu

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność kontroli astmy po zastosowaniu montelukastu lub wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną, wykazano, że skuteczność montelukastu była nie mniejsza niż skuteczność flutykazonu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był procentowy wzrost liczby dni bez objawów astmy (ang. astma rescue-free days, RFD).¹⁷

Średnia procentowa wartość RFD zwiększyła się w ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem procentu RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,8 (95% CI: -4,7 do -0,9), co mieściło się w granicach zdefiniowanych jako „klinicznie nie gorsza”.¹⁸

W tym samym badaniu oceniano również drugorzędowe kryteria skuteczności, uzyskując następujące wyniki:

Powyższe dane wskazują, że choć skuteczność montelukastu i flutykazonu była porównywalna w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, to w odniesieniu do niektórych drugorzędowych parametrów flutykazon wykazywał pewną przewagę.¹⁹

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych wykazano, że montelukast powoduje znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w porównaniu z placebo:

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie leczonej montelukastem vs. 32,40% w grupie placebo
• czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej: 44,22 min vs. 60,64 min²⁰

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania i występowało konsekwentnie pod koniec okresu między kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).²¹

Podobne efekty zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat:

• maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs. 26,11% w grupie placebo
• czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej: 17,76 min vs. 27,98 min²²

Montelukast u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i/lub doustnej, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, powodowało znaczącą poprawę kontroli astmy. Obserwowano:

• poprawę FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu vs. pogorszenie o 1,74% w grupie placebo
• zmniejszenie stosowania beta-sympatykomimetyku o 27,78% w grupie montelukastu vs. wzrost o 2,09% w grupie placebo²³

Te wyniki wskazują, że montelukast może być szczególnie wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów z astmą oskrzelową i współistniejącą nadwrażliwością na niesteroidowe leki przeciwzapalne.