Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Monkasta 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Monkasta

Badania przedkliniczne prowadzone dla montelukastu obejmowały szeroki zakres testów toksyczności, badania mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród. Dane te dostarczają szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji aktywnej przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych i stosowania u ludzi.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności prowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano przemijające zmiany biochemiczne obejmujące parametry takie jak: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenie glukozy, fosforu oraz triglicerydów w surowicy. Zmiany te miały charakter przejściowy i występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 17-krotnie poziom ekspozycji uzyskiwany przy dawce klinicznej.^{17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej.”>2}

Obserwowane objawy toksyczności u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – związane z działaniem drażniącym na błony śluzowe
• Objawy żołądkowo-jelitowe – manifestujące się zmianą motoryki przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – wskazujące na wpływ na perystaltykę jelitową
• Zaburzenia elektrolitowe – sugerujące wpływ na równowagę wodno-elektrolitową

Warto podkreślić, że powyższe objawy występowały wyłącznie po zastosowaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową przekraczającą co najmniej 17-krotnie poziom uzyskiwany w warunkach klinicznych.^{17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej.”>3}

W badaniach na małpach działania niepożądane obserwowano dopiero przy dawkach 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż to osiągane przy zastosowaniu standardowej dawki klinicznej.^{232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).”>4}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały wyjątkowo wysoki margines bezpieczeństwa dla montelukastu. Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego nie stwierdzono zgonów u myszy i szczurów nawet przy maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała. W przeliczeniu na powierzchnię ciała odpowiada to 15 000 mg/m² dla myszy i 30 000 mg/m² dla szczurów.⁵

Ta ekstremalna dawka jest równoważna z dawką 25 000-krotnie większą od zalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka, przy założeniu że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg. Tak wysoki współczynnik bezpieczeństwa wskazuje na minimalną toksyczność ostrą montelukastu.⁶

Wpływ na rozród i płodność

Przeprowadzone badania na modelach zwierzęcych wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność i zdolność do rozrodu przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 24-krotnie poziom ekspozycji uzyskiwany przy standardowej dawce leczniczej.⁷

W badaniach płodności samic szczura zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków po zastosowaniu dawki 200 mg/kg masy ciała na dobę. Efekt ten wystąpił przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym ponad 69-krotnie ekspozycję osiąganą w warunkach klinicznych.^{69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).”>8}

Badania prowadzone na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną. Efekt ten zaobserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż przy stosowaniu dawek klinicznych. Jednak w badaniach prowadzonych na szczurach nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.^{24-krotnie większym niż podczas stosowania dawek klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.”>9}

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka zwierząt. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią.¹⁰

Fototoksyczność

W badaniach fototoksyczności prowadzonych na myszach stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Narażenie ogólnoustrojowe w tych badaniach było w przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż w przypadku dawki stosowanej klinicznie.^{200-krotnie większe niż w przypadku dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>11}

Mutagenność i rakotwórczość

Badania potencjału mutagennego montelukastu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono działania mutagennego badanej substancji.¹²

Podobnie, długoterminowe badania na gryzoniach nie wykazały potencjału rakotwórczego montelukastu. Brak działania mutagennego i rakotwórczego stanowi istotny element profilu bezpieczeństwa tej substancji, szczególnie w kontekście terapii przewlekłej.¹³