Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna produktu leczniczego Monkasta (4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które szczegółowo opisano poniżej z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania leku.¹

Wchłanianie

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg podawanych na czczo dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2 godzin od podania.² Warto zauważyć, że średnie Cmax u dzieci jest o 66% większe, podczas gdy średnie stężenie minimalne (Cmin) jest mniejsze w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.³

U dorosłych po podaniu na czczo tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku.⁴ W przypadku tabletek powlekanych 10 mg stosowanych u dorosłych, średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 3 godzinach, a średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%.⁵

Istotnym aspektem jest fakt, że biodostępność i Cmax tabletki powlekanej 10 mg nie ulegają zmianie po spożyciu standardowego posiłku. Badania kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tabletek powlekanych 10 mg niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.⁶

Dystrybucja

Po wchłonięciu montelukast wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ponad 99%.⁷ Średnia objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 8-11 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w organizmie.⁸

Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioizotopami montelukastu wykazały jego minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia leku znakowanego radioizotopem po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach, co sugeruje ograniczoną akumulację leku w tkankach obwodowych.⁹

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. W badaniach klinicznych wykazano, że stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym są nieoznaczalne zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, co sugeruje ich szybkie usuwanie z krążenia lub niskie stężenia.¹⁰

Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie montelukastu jest cytochrom P450 2C8. Dodatkowo, enzymy CYP 3A4 i 2C9 mogą mieć niewielki wpływ na biotransformację leku.¹¹ Przeprowadzone badania wykazały, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nie wpływa na parametry farmakokinetyczne montelukastu u zdrowych osób otrzymujących codziennie 10 mg montelukastu, co potwierdza ograniczoną rolę tego enzymu w metabolizmie leku.¹²

Na podstawie badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby stwierdzono, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6, co wskazuje na niewielkie ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.¹³ Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny, co wskazuje, że za efekt terapeutyczny odpowiada głównie związek macierzysty.¹⁴

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych dorosłych osób wynosi średnio 45 ml/min, co wskazuje na umiarkowaną szybkość eliminacji leku z organizmu.¹⁵ Po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem montelukastu, główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowej zbiórki, natomiast mniej niż 0,2% w moczu.<sup data-drug="Monkasta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowej zbiórki, a 16

Biorąc pod uwagę szacunkowe wartości biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te wskazują jednoznacznie, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią.¹⁷ Ta droga eliminacji ma istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Stosowanie w różnych grupach pacjentów

Analiza właściwości farmakokinetycznych montelukastu w różnych grupach pacjentów pozwala na sformułowanie następujących zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania:

• Osoby w wieku podeszłym – nie jest konieczne dostosowanie dawki.¹⁸
• Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby – nie jest konieczne dostosowanie dawki.¹⁹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów.²⁰
• Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby – brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).^{9 punktów w skali Childa-Pugha).”>21}

Interakcje z innymi lekami

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Jednakże nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.²² Obserwacja ta wskazuje na niskie ryzyko klinicznie istotnych interakcji z teofiliną przy stosowaniu montelukastu w dawkach terapeutycznych.