Właściwości farmakodynamiczne leku Monkasta

Montelukast, substancja czynna leku Monkasta, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03DC03). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum efektów klinicznych, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) pełnią rolę eikozanoidów o silnym działaniu zapalnym i są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Jako istotne mediatory w patogenezie astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg reakcji, takich jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofili.²

Montelukast działa jako substancja czynna podawana doustnie, o wysokim powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast wykazał zdolność hamowania skurczu oskrzeli wywołanego wdychaniem LTD4 już w dawkach 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane podaniem β-agonisty ulegało nasileniu pod wpływem montelukastu.³

Efekty farmakodynamiczne

Leczenie montelukastem hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, prowadzi do zmniejszenia liczby eozynofili we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu wykazano, że leczenie montelukastem znacząco zmniejsza liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat, montelukast, w porównaniu z placebo, obniża liczbę eozynofili we krwi obwodowej, jednocześnie przyczyniając się do klinicznej poprawy kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie zużycia leków doraźnych:

• Poprawa porannego FEV1 (zmiana o 10,4% wobec 2,7% w grupie placebo w porównaniu z wartościami początkowymi)⁵
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min wobec 3,3 l/min w grupie placebo w porównaniu z wartościami początkowymi)⁶
• Znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana o -26,1% wobec -4,6% w grupie placebo w porównaniu z wartościami początkowymi)⁷

Poprawa w zakresie dokonywanej przez pacjenta oceny dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większa podczas stosowania montelukastu niż w przypadku placebo.⁸

Montelukast w terapii skojarzonej z wziewnymi kortykosteroidami

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami. Porównanie terapii złożonej (montelukast + wziewny beklometazon) z monoterapią wziewnym beklometazonem wykazało:

• Zmiana FEV1: 5,43% dla terapii skojarzonej wobec 1,04% dla monoterapii beklometazonem⁹
• Zmiana zużycia β-agonisty: -8,70% dla terapii skojarzonej wobec 2,64% dla monoterapii beklometazonem¹⁰

Porównanie montelukastu z wziewnym beklometazonem

Przeprowadzono także 12-tygodniowe badanie porównujące skuteczność montelukastu z wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy). Wyniki wskazują, że montelukast zapewniał szybszą początkową odpowiedź, jednak beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność leczenia:

• Zmiana FEV1: 7,49% dla montelukastu wobec 13,3% dla beklometazonu¹¹
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu wobec -43,89% dla beklometazonu¹²

Warto podkreślić, że w porównaniu z beklometazonem, znaczący odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną. Około 50% pacjentów leczonych wziewnym beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem.¹³

Badania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast podawany w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał parametry kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od równoczesnego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroid wziewnie lub w nebulizacji lub kromoglikan sodowy wziewnie lub w nebulizacji). Warto podkreślić, że 60% pacjentów nie stosowało żadnego dodatkowego leczenia kontrolującego.¹⁴

Zaobserwowano następujące korzyści kliniczne:

• Łagodzenie objawów dziennych (w tym kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej) oraz nocnych w porównaniu z placebo¹⁵
• Zmniejszenie doraźnego zużycia β-agonistów oraz kortykosteroidów w zaostrzeniach objawów astmy w porównaniu z placebo¹⁶
• Większa liczba dni bez objawów astmy niż u pacjentów otrzymujących placebo¹⁷
• Działanie lecznicze wystąpiło już po pierwszej dawce¹⁸

Długoterminowe badanie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat

W badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, kontrolowanym placebo, z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w porównaniu z placebo:

• Częstość EZ: 1,6 EZ/rok w grupie montelukastu wobec 2,34 EZ/rok w grupie placebo¹⁹

Epizod zaostrzenia został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1.²⁰

Badanie u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, bez przewlekłej astmy, oceniano skuteczność montelukastu podawanego w dawce 4 mg raz na dobę przez 12 miesięcy lub jako serie 12-dniowej terapii rozpoczynającej się w czasie wystąpienia objawów astmy. Nie zaobserwowano znaczącej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą otrzymującą placebo w liczbie epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanym jako epizod astmy wymagający skorzystania z pomocy personelu medycznego (nieplanowana wizyta u lekarza, w izbie przyjęć lub szpitalu) lub leczenia kortykosteroidami (doustnie, dożylnie lub domięśniowo).²¹

Badania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę czynności układu oddechowego i zmniejszenie zużycia β-agonisty:

• Zmiana FEV1: o 8,71% dla montelukastu wobec 4,16% dla placebo w porównaniu z wartością początkową²²
• Zmiana porannego PEFR: o 27,9 l/min dla montelukastu wobec 17,8 l/min dla placebo²³
• Zmiana zużycia doraźnego β-agonisty: o -11,7% dla montelukastu wobec +8,2% dla placebo w porównaniu z wartością początkową²⁴

Porównanie montelukastu i wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania.²⁵

W 12-miesięcznym okresie leczenia zaobserwowano następujące zmiany:

* Istotne statystycznie, w zakresie zdefiniowanym uprzednio jako „nie gorsza klinicznie”
** Różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów

Średnio w 12-miesięcznym okresie leczenia, odsetek RFDs zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD, obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie i wynosiła -2,8 z 95% CI od -4,7 do -0,9, ale znajdowała się w zakresie zdefiniowanym uprzednio jako „nie gorsza klinicznie”.²⁶

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły również stopień kontroli objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych zmiennych:²⁷

1. FEV1 zwiększyło się z 1,83 l do 2,09 l w grupie stosującej montelukast i z 1,85 l do 2,14 l w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica między grupami wynosiła -0,02 l (95% CI: od -0,06 do 0,02).²⁸
2. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości wynosiła -2,2% (95% CI: od -3,6 do -0,7).²⁹
3. Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami wynosiła 2,7 (95% CI: od 0,9 do 4,5).³⁰
4. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazon; iloraz szans (95% CI) równy 1,38 (od 1,04 do 1,84).³¹
5. Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast i 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami wynosiła 7,3% (95% CI: od 2,9 do 11,7).³²

Skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem

W 12-tygodniowym badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem (ang. exercise-induced bronchoconstriction, EIB) podczas stosowania montelukastu w porównaniu z placebo:

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 22,33% w grupie montelukastu wobec 32,40% w grupie placebo³³
• Czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1: 44,22 min w grupie montelukastu wobec 60,64 min w grupie placebo³⁴

Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania.³⁵

Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:

• Maksymalne zmniejszenie FEV1: 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie placebo³⁶
• Czas powrotu wartości FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej FEV1: 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie placebo³⁷

W obu badaniach działanie oceniano przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę.³⁸

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, prowadziło do znacznej poprawy kontroli astmy:

• Zmiana FEV1: 8,55% w grupie montelukastu wobec -1,74% w grupie placebo względem wartości początkowych³⁹
• Zmiana całkowitego stosowania β-agonisty: -27,78% w grupie montelukastu wobec 2,09% w grupie placebo względem wartości początkowych⁴⁰