Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Methotrexat-Ebewe

Methotrexat-Ebewe, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (100 mg/ml), wymaga szczególnej uwagi w zakresie bezpieczeństwa stosowania ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane. Poniższe wytyczne przedstawiają kluczowe obszary wymagające monitorowania i szczególnej ostrożności podczas prowadzenia terapii metotreksatem.¹

Bezpieczeństwo ogólne i toksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań toksycznych, mogących prowadzić do zgonu, konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjentów w celu wczesnego wykrycia objawów zatrucia. Przed rozpoczęciem leczenia należy szczegółowo poinformować pacjentów o potencjalnych korzyściach terapeutycznych oraz związanym z nimi ryzyku, w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Pacjent powinien zostać poinstruowany o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zatrucia oraz o potrzebie regularnego wykonywania badań laboratoryjnych. Warto zaznaczyć, że odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych, dlatego istotne jest oznaczanie stężenia leku w surowicy w trakcie terapii.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), takich jak wysięk opłucnowy czy wodobrzusze, ponieważ w tych przypadkach okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu powinien zostać usunięty poprzez punkcję lub drenaż.³

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Metotreksat może hamować hemopoezę, powodując szereg zaburzeń hematologicznych, takich jak niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, leukopenia, neutropenia i/lub małopłytkowość. Personel medyczny powinien zwracać szczególną uwagę na wczesne objawy powikłań zagrażających życiu, do których należą: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i w obrębie skóry. Długotrwałe leczenie może także skutkować niedokrwistością megaloblastyczną, szczególnie u osób w podeszłym wieku.⁴

W leczeniu choroby nowotworowej podawanie metotreksatu należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną metotreksat może wywoływać ból w lewym nadbrzuszu, związany z zapaleniem torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych.⁵

Czynność wątroby

Ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne, podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków o podobnym profilu działania na wątrobę. W trakcie terapii pacjent powinien również całkowicie zrezygnować ze spożywania alkoholu.⁶

Metotreksat może powodować ostre zapalenie wątroby oraz, szczególnie po długotrwałym stosowaniu, przewlekłą hepatotoksyczność w postaci zwłóknienia i marskości wątroby, która może zagrażać życiu pacjenta. Często obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, jednak zmiany te są zwykle przemijające i bezobjawowe, bez klinicznych objawów rozwijających się chorób wątroby.⁷

Obserwowano przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz zaostrzenia zakażenia wątroby typu C podczas terapii metotreksatem, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Warto zaznaczyć, że uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B może nastąpić także po odstawieniu leku. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie szczegółowych badań klinicznych i laboratoryjnych w celu oceny, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem w danym przypadku.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z utajonymi, przewlekłymi zakażeniami, takimi jak półpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uaktywnienia choroby podczas terapii metotreksatem.⁹

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności, ponieważ podczas leczenia metotreksatem odnotowano pojedyncze przypadki marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz.¹⁰

Czynność nerek

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie leku w surowicy krwi może być zwiększone i utrzymywać się dłużej, co zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.¹¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u osób w podeszłym wieku) leczenie metotreksatem powinno być prowadzone z dużą ostrożnością i z zastosowaniem mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację leku. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak niewydolność nerek, w tym łagodna niewydolność nerek.¹²

Terapia metotreksatem może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia wartości wyników niektórych badań laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika, kwasu moczowego w surowicy) oraz do ostrej niewydolności nerek z objawami skąpomoczu lub bezmoczu. Przyczyną tych zmian może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych.¹³

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka czy zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą powodować zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i nasilać jego działanie toksyczne. W takich przypadkach należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów.¹⁴

Zaburzenia żołądka i jelit

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu, leczenie metotreksatem należy bezwzględnie przerwać ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit i potencjalnie śmiertelnej perforacji jelit.¹⁵

Układ odpornościowy

Podczas terapii metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym potencjalnie śmiertelne zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego.¹⁶

Ze względu na potencjalny wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać skuteczność szczepień. Szczepienia wykonywane w trakcie stosowania metotreksatu mogą nie przynieść oczekiwanego efektu ochronnego. U pacjentów leczonych metotreksatem nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia.¹⁷

Czynność płuc

U pacjentów z zaburzeniami czynności płuc należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii metotreksatem.¹⁸

Powikłania płucne (wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak kaszel, w tym suchy, gorączka, złe samopoczucie ogólne, ból w klatce piersiowej, duszność, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym) lub niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu pacjenta. W badaniach histopatologicznych wycinków tkanki płucnej stwierdzano różnorodne zmiany, w tym obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące.¹⁹

W przypadku podejrzenia powikłań płucnych należy niezwłocznie przerwać leczenie metotreksatem i rozpocząć dokładną diagnostykę w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego. Należy podkreślić, że wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić w dowolnym momencie terapii, nie zawsze są odwracalne i były opisywane już po zastosowaniu małej dawki 7,5 mg na tydzień.²⁰

Skóra i tkanka podskórna

Metotreksat może wywoływać poważne reakcje skórne, zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu. Do najcięższych, potencjalnie śmiertelnych powikłań skórnych należą zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella).²¹

Skórne zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego napromieniania światłem UV i podawania metotreksatu. Podczas terapii metotreksatem może również wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego wcześniejszą radioterapią lub oparzeniem słonecznym, tzw. „reakcja z przypomnienia”.²²

Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z zakażeniami. Jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym lub potwierdzonym laboratoryjnie zespołem niedoboru odporności.²³

Nowotwory

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często odnotowywano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia. W przypadku rozwinięcia się chłoniaka u pacjenta, w pierwszej kolejności należy przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie braku poprawy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwnowotworowe.²⁴

Układ nerwowy

Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do wystąpienia ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu), które w skrajnych przypadkach mogą prowadzić do zgonu pacjenta. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie.²⁵

U pacjentów leczonych metotreksatem, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML). PML może prowadzić do zgonu i należy ją rozważać w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których występują nowe lub nasilają się wcześniejsze objawy neurologiczne.²⁶

Suplementacja kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększać toksyczność metotreksatu, dlatego warto rozważyć suplementację tego składnika podczas terapii.²⁷

Płodność i czynności rozrodcze

Metotreksat może powodować zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania leku. Te niekorzystne efekty wydają się ustępować po zakończeniu leczenia. Przed rozpoczęciem terapii należy omówić z każdym pacjentem w wieku rozrodczym, zarówno kobietą jak i mężczyzną, możliwy wpływ metotreksatu na płodność.²⁸

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne, pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od jego zakończenia. Mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.²⁹

Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane do poradni genetycznej przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.³⁰

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości

Metotreksat wykazuje działanie embriotoksyczne, może powodować poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu należy dokładnie omówić z pacjentkami w wieku rozrodczym potencjalny wpływ leku na rozrodczość, możliwość utraty ciąży i występowanie wad wrodzonych.³¹

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy wykluczyć ciążę u pacjentki. Kobiety dojrzałe płciowo powinny bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.³²

Szczególne informacje dotyczące leczenia nowotworów

Methotrexat-Ebewe w leczeniu przeciwnowotworowym może być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty w dziedzinie onkologii, posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, w tym metotreksatu.³³