Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metotreksat, jako lek z grupy antymetabolitów kwasu foliowego, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać jego toksyczność lub zmniejszać skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie interakcji metotreksatu z różnymi grupami leków i substancji.¹

Interakcje związane z metabolizmem folianów

Podtlenek azotu (gaz rozweselający) wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, prowadząc do zwiększonej toksyczności, która może objawiać się ciężką nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej. W przypadku podawania dooponowego metotreksatu, może wystąpić ostra, nieprzewidywalna neurotoksyczność. Mimo możliwości zmniejszenia tego działania przez podanie folinianu wapnia, jednoczesne stosowanie podtlenku azotu i metotreksatu jest przeciwwskazane.²

Leki powodujące niedobór kwasu foliowego lub zmniejszające wydzielanie kanalikowe (np. sulfonamidy, trymetoprym z sulfametoksazolem) mogą zwiększać toksyczność metotreksatu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego.³

Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie produktów zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu. Duże dawki folinianu wapnia mogą wpłynąć na skuteczność metotreksatu podawanego dokanałowo.⁴

Pirymetamina lub kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem) stosowane jednocześnie z metotreksatem mogą prowadzić do pancytopenii, prawdopodobnie w wyniku dodatkowego hamowania aktywności reduktazy kwasu dihydrofoliowego.⁵

Interakcje z lekami wpływającymi na eliminację

Kolestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu poprzez zakłócenie krążenia wątrobowego.⁶

Leki zmniejszające wydzielanie kanalikowe metotreksatu mogą zwiększać jego toksyczność:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas salicylowy, zmniejszają kanalikowe wydzielanie metotreksatu, zwiększając jego stężenie i nasilając działanie toksyczne. Metotreksat w małych dawkach można stosować razem z NLPZ, ale wyłącznie z zachowaniem ostrożności. U pacjentów z czynnikami ryzyka (np. graniczną czynnością nerek) nie zaleca się jednoczesnego stosowania NLPZ i metotreksatu.⁷
• Cyprofloksacyna zmniejsza kanalikowe wydzielanie metotreksatu, dlatego przebieg skojarzonego leczenia należy uważnie monitorować.⁸
• Penicyliny (np. amoksycylina) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, powodując potencjalne zwiększenie toksyczności.⁹
• Inne produkty zmniejszające wydzielanie kanalikowe i nasilające toksyczność metotreksatu: kwas p-aminohipurowy, probenecyd, salicylany, sulfonamidy i inne słabe kwasy organiczne.¹⁰

Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) mogą spowodować opóźnienie lub zahamowanie nerkowej eliminacji metotreksatu, co przez zwiększenie jego stężenia w osoczu może wywołać kliniczne objawy toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i dużych dawek metotreksatu, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Lewetyracetam zmniejsza klirens metotreksatu, powodując zwiększone i/lub utrzymujące się jego stężenie do wartości potencjalnie toksycznych. U pacjentów otrzymujących oba produkty lecznicze należy uważnie kontrolować stężenie obu substancji czynnych we krwi.¹²

Interakcje z lekami zwiększającymi biodostępność

Następujące leki mogą zwiększyć biodostępność metotreksatu (pośrednie zwiększenie dawki) i zwiększyć jego toksyczność w wyniku wypierania go z miejsc wiązania z białkami osocza:

• Pochodne aminofenazonu
• Kwas p-aminobenzoesowy
• Barbiturany
• Doksorubicyna
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Fenylobutazon
• Fenytoina
• Probenecyd
• Salicylany
• Sulfonamidy
• Tetracykliny
• Leki uspokajające
• Pochodne sulfonylomocznika
• Penicyliny
• Prystynamycyna
• Chloramfenikol

W przypadku stosowania powyższych leków z metotreksatem, przebieg terapii skojarzonej należy uważnie monitorować.¹³

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi i immunomodulującymi

L-asparaginaza działa antagonistycznie w stosunku do jednocześnie podawanego metotreksatu.¹⁴

Merkaptopuryny – metotreksat może zwiększyć ich stężenie w osoczu, prawdopodobnie na skutek zahamowania metabolizmu. Jednoczesne stosowanie może wymagać dostosowania dawki.¹⁵

Leflunomid – leczenie skojarzone z metotreksatem może zwiększyć ryzyko pancytopenii.¹⁶

Jednoczesne podawanie koncentratu erytrocytów i metotreksatu wymaga szczególnego kontrolowania stanu pacjenta. U pacjentów, u których wykonuje się przetoczenie krwi po podaniu metotreksatu w infuzji przez 24 godziny, może wystąpić nasilone działanie toksyczne ze względu na wydłużony czas utrzymywania się dużego stężenia metotreksatu w surowicy.¹⁷

Cytarabina podawana dożylnie jednocześnie z metotreksatem może zwiększyć ryzyko ciężkich neurologicznych działań niepożądanych, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar.¹⁸

Alkaloidy Vinca mogą zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia metotreksatu i poliglutaminianów metotreksatu.¹⁹

Radioterapia w trakcie leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanek miękkich lub kości.²⁰

Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu i leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD, np. sole złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu.²¹

Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny, co może zwiększać ryzyko działań toksycznych. Zjawisko to obserwowano jednak zaledwie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach klinicznych.²²

Leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) oraz niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie należy podawać przed lub w trakcie stosowania dużych dawek metotreksatu. Jednoczesne podawanie niektórych NLPZ i metotreksatu prowadzi do zwiększenia i utrzymywania się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może spowodować zgon w wyniku ciężkiego toksycznego działania na układ krwiotwórczy (zahamowanie czynności szpiku kostnego i niedokrwistość aplastyczna) i pokarmowy.²³

Interakcje z lekami hepatotoksycznymi

Regularne spożywanie alkoholu lub przyjmowanie produktów leczniczych o potencjalnym działaniu toksycznym na wątrobę może zwiększyć ryzyko hepatotoksycznego działania metotreksatu. Do tej grupy należą:

• Azatiopryna
• Leflunomid
• Retinoidy (np. etretynat)
• Sulfasalazyna

Należy ściśle kontrolować stan pacjentów, którzy podczas leczenia metotreksatem muszą przyjmować produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać picia alkoholu.²⁴

Inne istotne interakcje

W pojedynczych przypadkach podanie kortykosteroidów pacjentom otrzymującym metotreksat z półpaścem lub neuralgią popółpaścową prowadziło do rozwoju rozsianej postaci półpaśca.²⁵

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit i hamowanie metabolizmu metotreksatu z udziałem bakterii.²⁶

Fenytoina – u pacjentów z ostrą białaczką limfocytową obserwowano zmniejszenie stężenia fenytoiny w osoczu podczas indukcji leczenia obejmującego (oprócz prednizonu) winkrystynę, 6-merkaptopurynę i dużą dawkę metotreksatu z folinianem wapnia.²⁷

Prokarbazyna podawana w trakcie terapii z zastosowaniem dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek.²⁸

Teofilina – metotreksat może zmniejszać klirens jednocześnie stosowanej teofiliny. Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu należy regularnie kontrolować stężenie teofiliny w osoczu.²⁹

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata), ponieważ skuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych.³⁰

Triamteren – podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego i zmniejszone stężenie folianów.³¹

Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować żywych szczepionek.³²

Amiodaron powodował wrzodziejące uszkodzenie skóry u pacjentów otrzymujących metotreksat w leczeniu łuszczycy.³³

Interakcje z jednoczesnym stosowaniem terapii PUVA

U niektórych pacjentów z łuszczycą notowano raka skóry podczas stosowania metotreksatu i PUVA (fotochemioterapia z wykorzystaniem psoralenu i promieniowania UVA).³⁴

Interakcje metotreksatu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii metotreksatem stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta ze względu na możliwość zwiększenia hepatotoksyczności. Mechanizm tej interakcji polega na kumulacji efektów toksycznych obu substancji na komórki wątrobowe.³⁵

Alkohol wpływa na metabolizm wątrobowy metotreksatu, co może prowadzić do:

• Zwiększonego ryzyka uszkodzenia wątroby
• Potencjalnie wyższych stężeń metotreksatu we krwi
• Nasilenia objawów niepożądanych ze strony wątroby
• Zwiększonego ryzyka zwłóknienia wątroby przy długotrwałym stosowaniu

Podczas całego okresu leczenia metotreksatem należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu. Dotyczy to zarówno regularnego spożywania, jak i okazjonalnej konsumpcji alkoholu. Pacjentom należy wyraźnie poinformować o tym zakazie i wyjaśnić potencjalne konsekwencje nieprzestrzegania zaleceń.³⁶

Tabela interakcji metotreksatu z innymi produktami leczniczymi