Właściwości farmakokinetyczne leku Methotrexat-Ebewe

Metotreksat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (100 mg/ml) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tego leku z podziałem na najważniejsze aspekty.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Metotreksat podany drogą parenteralną charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem. W przypadku podania domięśniowego, maksymalne stężenia w surowicy osiągane są stosunkowo szybko, bo już po 30-60 minutach od aplikacji.²

Po podaniu dożylnym dystrybucja metotreksatu przebiega w dwóch fazach:

• Początkowa objętość dystrybucji wynosi około 0,18 l/kg, co odpowiada 18% masy ciała³
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym zwiększa się do 0,4-0,8 l/kg, co stanowi 40-80% masy ciała⁴

W surowicy lek wiąże się z białkami w około 50%, co wpływa na jego biodostępność i eliminację.⁵

Transport komórkowy

Transport metotreksatu do wnętrza komórek odbywa się na dwa główne sposoby:

• Transport aktywny – metotreksat konkuruje z folianami w transporcie przez błonę komórkową przy udziale nośników transportu czynnego⁶
• Transport bierny – przy stężeniach w surowicy przekraczających 100 mikromoli staje się główną drogą osiągania skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych⁷

Przenikanie przez bariery biologiczne

Ważnym aspektem farmakokinetyki metotreksatu jest jego zdolność do przenikania przez różne bariery biologiczne:

• Przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych⁸
• Duże stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać jedynie po podaniu dokanałowym⁹
• W płynie wysiękowym opłucnej i puchlinie brzusznej metotreksat silnie wiąże się z białkami, co powoduje jego bardzo wolną eliminację z tych przestrzeni, mogącą znacząco opóźnić eliminację leku z całego organizmu¹⁰

Metabolizm

Metotreksat podlega metabolizmowi głównie do trzech metabolitów:¹¹

1. 7-hydroksymetotreksat – powstaje w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek w infuzji. Mimo 200-krotnie mniejszego powinowactwa do reduktazy dihydrofolianowej, może wpływać na wychwyt komórkowy metotreksatu, proces poliglutamylacji oraz hamowanie syntezy DNA¹²
2. Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) – wytwarzany jest przez karbopeptydazy bakterii jelitowych. Po dożylnym podaniu metotreksatu stanowi tylko 6% metabolitów wykrywanych w moczu¹³
3. Poliglutamylowe pochodne metotreksatu – powstają w wyniku procesu poliglutamylacji¹⁴

Poliglutamylacja i retencja wewnątrzkomórkowa

Proces poliglutamylacji jest kluczowym mechanizmem wpływającym na farmakokinetykę metotreksatu:

• Prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku, która nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym¹⁵
• Metotreksat i naturalne foliany konkurują o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej¹⁶
• Duże stężenie wewnątrzkomórkowe metotreksatu skutkuje zwiększoną syntezą poliglutamylo-metotreksatu, co nasila cytotoksyczne działanie leku¹⁷

Eliminacja i okres półtrwania

Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji różni się w zależności od wskazania i dawkowania:

Główną drogą eliminacji metotreksatu jest wydalanie przez nerki, a proces ten zależy od dawkowania i drogi podania:¹⁸

• Po podaniu dożylnym 80-90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym¹⁹
• Wydalanie z żółcią jest ograniczone i nie przekracza 10% podanej dawki²⁰
• Sugeruje się również występowanie krążenia wątrobowo-jelitowego metotreksatu²¹