Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu w produkcie Maxon Forte 50 mg

Syldenafil, aktywna substancja produktu leczniczego Maxon Forte, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Gdy lek jest przyjmowany na czczo, maksymalne stężenia w surowicy osiągane są w czasie od 30 do 120 minut (średnio po 60 minutach). Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym obserwuje się dość znaczną zmienność międzyosobniczą, z zakresem wartości 25-63%.²

W przypadku zalecanego zakresu dawkowania (25-100 mg) parametry farmakokinetyczne syldenafilu wykazują proporcjonalność do dawki. Zarówno pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do przyjętej dawki leku.³

Spożywanie posiłków ma istotny wpływ na parametry wchłaniania syldenafilu. Przyjęcie leku podczas posiłku powoduje zmniejszenie szybkości absorpcji, czego skutkiem jest średnie opóźnienie w osiągnięciu maksymalnego stężenia (tmax) o około 60 minut. Dodatkowo obserwuje się średnie zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 29%.⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na dobrą przenikliwość substancji czynnej do tkanek. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml, przy czym współczynnik zmienności (CV) sięga 40%.⁵

Istotną cechą syldenafilu i jego głównego metabolitu (N-demetylo) jest wysokie powinowactwo do białek osocza, wynoszące około 96%. Ten znaczący stopień wiązania z białkami powoduje, że średnie maksymalne stężenie wolnej (aktywnej farmakologicznie) postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń leku.⁶

Badania wykazują, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach od podania dawki znajduje się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie przez układ enzymów mikrosomalnych. Kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu izoenzym CYP2C9. Głównym metabolitem syldenafilu jest produkt jego N-demetylacji.⁸

N-demetylo metabolit syldenafilu charakteryzuje się podobną selektywnością wobec fosfodiesteraz jak związek macierzysty. Badania in vitro wykazały, że aktywność tego metabolitu w stosunku do fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) wynosi około 50% aktywności syldenafilu. Stężenie N-demetylo metabolitu w osoczu odpowiada w przybliżeniu 40% stężenia syldenafilu. Metabolit ten ulega dalszym przemianom, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., a okres półtrwania mieści się w zakresie 3-5 godzin. Po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym, syldenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast wydalanie przez nerki stanowi mniejszą część (około 13% dawki doustnej).¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu z osobami młodszymi (18-45 lat). Efektem tego jest wzrost stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%. Co więcej, z uwagi na związane z wiekiem zmiany w stopniu wiązania z białkami osocza, stężenie wolnej (aktywnej farmakologicznie) frakcji syldenafilu zwiększa się w przybliżeniu o 40%.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje zasadniczo niezmieniona. Obserwuje się natomiast zmiany w parametrach farmakokinetycznych N-demetylo metabolitu:¹²

• Średnia wartość AUC metabolitu zwiększa się o 126%
• Średnia wartość Cmax metabolitu zwiększa się o 73%

Pomimo tych zmian, ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie wykazują istotności statystycznej.¹³

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Klirens leku ulega zmniejszeniu, co prowadzi do:¹⁴

• Wzrostu AUC syldenafilu o 100%
• Wzrostu Cmax syldenafilu o 88%
• Znamiennego wzrostu AUC N-demetylo metabolitu o 79%
• Znamiennego wzrostu Cmax N-demetylo metabolitu o 200%

Porównania dokonano w odniesieniu do osób w tym samym wieku, bez współistniejącej niewydolności nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdza się zmniejszony klirens syldenafilu, co skutkuje istotnymi zmianami parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby:¹⁶

• Wzrost AUC syldenafilu o 84%
• Wzrost Cmax syldenafilu o 47%

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została dotychczas przebadana.¹⁷