Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna preparatu Maxon Forte, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z metabolizmu syldenafilu przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym 3A4, a w mniejszym stopniu 2C9.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, zaleca się rozważenie zastosowania dawki początkowej 25 mg.²

Szczególnie silne interakcje obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu:

• Rytonawiru (inhibitora proteazy HIV) – powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Ze względu na siłę tej interakcji, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli jest to konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawiru (inhibitora proteazy HIV) – powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%.⁴
• Erytromycyny (umiarkowanego inhibitora CYP3A4) – zwiększa AUC syldenafilu o 182%.⁵
• Cymetydyny (800 mg) – powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁶

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.⁷

Warto zauważyć, że sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸

Induktory izoenzymu CYP3A4

Induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zwiększać klirens syldenafilu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Na przykład, jednoczesne stosowanie bozentanu (induktor CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) z syldenafilem powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Silne induktory, takie jak ryfampicyna, mogą prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia syldenafilu w osoczu.⁹

Leki bez istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania:

• Inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• Inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• Tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych
• Diuretyków pętlowych i oszczędzających potas
• Inhibitorów konwertazy angiotensyny
• Antagonistów wapnia
• Leków beta-adrenolitycznych
• Azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) – nie wpływa na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu
• Leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) – nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu
  ¹⁰

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Zważywszy, że maksymalne stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil wpływał istotnie na klirens substratów tych izoenzymów.^{Interakcje klinicznie istotne (przeciwwskazane)}

• Azotany i leki uwalniające tlenek azotu – syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i tych leków jest bezwzględnie przeciwwskazane.¹²
• Riocyguat – stosowanie syldenafilu jednocześnie z riocyguatem jest przeciwwskazane, gdyż badania kliniczne wykazały nasilenie działania hipotensyjnego.¹³
• Nikorandyl – ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹⁴

Interakcje wymagające ostrożności

• Leki alfa-adrenolityczne – jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach z doksazosyną obserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej.¹⁵
• Sakubitryl z walsartanem – przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu u pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii sakubitrylem z walsartanem.¹⁶
• Amlodypina – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.¹⁷
• Bozentan – syldenafil w stanie stacjonarnym powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42%.¹⁸

Leki bez istotnych interakcji

Nie wykazano istotnych interakcji syldenafilu z następującymi lekami:

• Tolbutamid i warfaryna (250 mg i 40 mg odpowiednio) – metabolizowane przez CYP2C9.¹⁹
• Kwas acetylosalicylowy (150 mg) – syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po jego zastosowaniu.²⁰
• Większość leków przeciwnadciśnieniowych – nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne.²¹

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²² Jednak należy pamiętać, że:

• Zarówno alkohol, jak i syldenafil mają właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co teoretycznie może prowadzić do nasilenia efektu hipotensyjnego przy jednoczesnym stosowaniu
• Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu syldenafilu
• Większe ilości alkoholu mogą nasilać działania niepożądane syldenafilu
• Alkohol może negatywnie wpływać na funkcje seksualne, co może zmniejszać skuteczność leczenia syldenafil

Tabela interakcji syldenafilu

Przedstawione powyżej interakcje syldenafilu z innymi produktami leczniczymi mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na bezwzględnie przeciwwskazane połączenia z azotanami i riocyguatem oraz zachować ostrożność przy stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 i lekami alfa-adrenolitycznymi. W przypadku wątpliwości dotyczących możliwych interakcji lekowych, zaleca się konsultację z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem leku Maxon Forte.