Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Maxon Forte (50 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, sklasyfikowanej kodem ATC: G04BE03. ¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest doustnym lekiem przywracającym zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Fizjologiczny proces erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wzrost stężenia cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiając zwiększony napływ krwi do prącia i rozwój erekcji. ²

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Substancja nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do aktywacji szlaku metabolicznego tlenku azotu i cGMP, hamowanie PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych. Dlatego też pobudzenie seksualne jest niezbędnym warunkiem dla osiągnięcia zamierzonego działania farmakologicznego syldenafilu. ³

Selektywność względem izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu względem izoenzymu PDE5 uczestniczącego w mechanizmie erekcji. Selektywność ta w porównaniu do innych izoform fosfodiesterazy charakteryzuje się następującymi właściwościami: ⁴

• 10-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)
• 80-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1
• ponad 700-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000-krotnie wyższa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoistty względem cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Parametry czasowe działania syldenafilu

W celu oceny przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan). W pierwszym badaniu u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo stwierdzono, że mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut). Drugie badanie RigiScan wykazało, że syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia leku. ⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Badania wykazały, że po jednorazowej doustnej dawce 100 mg syldenafilu: ⁶

• średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) wynosi 8,4 mmHg
• odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg

Obserwowane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, które prawdopodobnie wynika ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Istotne jest, że jednorazowe doustne dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG. ⁷

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (powyżej 70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano: ^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>8}

• obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe. ^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>9}

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo. ¹⁰

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Działanie to nie było już obserwowane po upływie 2 godzin od przyjęcia leku. Postuluje się, że mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów związany jest z zahamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. ¹¹

W niewielkim badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, obejmującym 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, w tym: ¹²

• ostrość widzenia
• test siatki Amslera
• test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• perymetr Humphreya
• wrażliwość na światło

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości ani morfologii plemników. ¹³

Dane z badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Uczestniczyły w nich różnorodne grupy pacjentów: ¹⁴

Z badań klinicznych były wykluczone lub niewystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. ¹⁵

Analiza skuteczności w zależności od dawki i grupy pacjentów

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę produktu leczniczego, poprawę erekcji stwierdzono u: ¹⁶

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji stwierdzono zaledwie u 25% pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo. ¹⁷

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był zróżnicowany w zależności od grupy: ¹⁸

W badaniach długookresowych wykazano, że bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie. ¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. ²⁰