Specjalne ostrzeżenia
Matrifen 100 mikrogramów/godzinę system transdermalny

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Matrifen

Produkt Matrifen zawiera fentanyl – substancję czynną w ilości zagrażającej życiu, szczególnie życiu dzieci. Konieczne jest monitorowanie pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, przez co najmniej 24 godziny po usunięciu plastra lub dłużej, w zależności od objawów klinicznych. Stężenie fentanylu w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo, o około 50% w ciągu 20-27 godzin.¹

Bezpieczeństwo przechowywania i stosowania

Pacjenci i ich opiekunowie powinni zostać poinstruowani o konieczności przechowywania wszystkich plastrów w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci przez cały czas – zarówno przed jak i po zastosowaniu. Ze względu na ryzyko przypadkowego spożycia, niewłaściwego użycia i nadużywania, które może prowadzić do poważnych konsekwencji włącznie ze skutkami śmiertelnymi, produkt Matrifen należy przechowywać w bezpiecznym i chronionym miejscu, niedostępnym dla osób niepowołanych.²

Brak tolerancji u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów

Stosowanie produktu Matrifen jako inicjującej terapii opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów wiązało się w bardzo rzadkich przypadkach z wystąpieniem znaczącej klinicznie depresji oddechowej i/lub zgonu. Dotyczy to szczególnie pacjentów z bólem nienowotworowym. Ciężka lub zagrażająca życiu hipowentylacja może wystąpić nawet po zastosowaniu najmniejszej dostępnej dawki produktu Matrifen u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Rozwój tolerancji jest osobniczo zmienny, dlatego zaleca się stosowanie produktu Matrifen u pacjentów wykazujących już tolerancję na opioidy.³

Depresja ośrodka oddechowego

W trakcie stosowania produktu Matrifen może wystąpić istotna depresja ośrodka oddechowego, która może utrzymywać się nawet po usunięciu plastra. Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem tego działania niepożądanego. Prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej zwiększa się w przypadku stosowania większych dawek produktu. Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) mogą nasilać depresję ośrodka oddechowego.⁴

Opioidy, w tym fentanyl, mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (Central Sleep Apnoea, CSA) i niedotlenienie związane ze snem. Ryzyko wystąpienia CSA zwiększa się w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CSA, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.⁵

Ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na OUN

Jednoczesne stosowanie Matrifenu z lekami uspokajającymi takimi jak benzodiazepiny lub inne leki o podobnym działaniu, alkoholem lub narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na OUN może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym:

• sedacji
• depresji oddechowej
• śpiączki
• zgonu

Ze względu na powyższe ryzyko, jednoczesne przepisywanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone wyłącznie do sytuacji, gdy alternatywne metody leczenia są niemożliwe. W takich przypadkach należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Pacjenci muszą być uważnie obserwowani pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji. Zaleca się poinformowanie pacjentów oraz ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.⁶

Przewlekłe choroby płuc

Produkt Matrifen należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub innymi chorobami płuc, ponieważ może powodować bardziej nasilone działania niepożądane. U takich pacjentów opioidy mogą hamować czynność ośrodka oddechowego oraz zwiększać opór w drogach oddechowych.⁷

Długotrwałe działanie lecznicze i tolerancja

U każdego pacjenta po wielokrotnym podaniu opioidów może wystąpić:

• tolerancja na działanie przeciwbólowe
• hiperalgezja (zwiększona wrażliwość na ból)
• uzależnienie fizyczne
• uzależnienie psychiczne

W przypadku niektórych działań niepożądanych, takich jak zaparcie wywołane opioidami, rozwija się tolerancja niepełna. Podczas długotrwałego, nieprzerwanego stosowania opioidów pacjenci, zwłaszcza z przewlekłym bólem nienowotworowym, mogą nie odczuwać znaczącego osłabienia bólu w dłuższej perspektywie. W trakcie leczenia lekarz powinien często kontaktować się z pacjentem, aby ocenić konieczność kontynuowania terapii. Jeśli stwierdzi się, że kontynuacja leczenia nie przynosi korzyści, należy stopniowo zmniejszać dawkę, aby zminimalizować objawy odstawienia.⁸

Zespół odstawienia i przerwanie leczenia

Nie należy gwałtownie przerywać stosowania produktu Matrifen u pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów. Zespół odstawienia leku może wystąpić w przypadku nagłego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki. Gwałtowne zmniejszenie dawki produktu u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu. Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zminimalizować objawy z odstawienia. Zmniejszanie dużej dawki może trwać od tygodni do miesięcy.⁹

Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się następującymi objawami:

• niepokój
• łzawienie
• katar
• ziewanie
• pocenie się
• dreszcze
• bóle mięśni
• rozszerzenie źrenic
• kołatanie serca

Mogą wystąpić również inne objawy, takie jak: drażliwość, pobudzenie, lęk, hiperkinezja, drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub częstość akcji serca.¹⁰

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Wielokrotne stosowanie produktu Matrifen może prowadzić do zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (Opioid Use Disorder, OUD). Większa dawka i dłuższy czas leczenia opioidami mogą zwiększyć ryzyko OUD. Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu Matrifen może skutkować przedawkowaniem i/lub śmiercią.¹¹

Ryzyko rozwoju OUD jest zwiększone u pacjentów:

• z osobistym lub rodzinnym wywiadem (rodziców lub rodzeństwa) dotyczącym zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu)
• obecnie palących tytoń
• z osobistym wywiadem dotyczącym innych zaburzeń zdrowia psychicznego (np. dużej depresji, lęków i zaburzeń osobowości)

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Matrifen oraz w trakcie leczenia należy uzgodnić z pacjentem cele leczenia i plan jego przerwania. Pacjent powinien być również poinformowany o ryzyku i objawach OUD i powinien zgłosić się do lekarza prowadzącego w razie ich wystąpienia.¹²

Wszyscy pacjenci otrzymujący leki opioidowe powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie pacjenci z podwyższonym ryzykiem. Należy regularnie dokonywać przeglądu równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). U pacjentów z objawami OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.¹³

Stany dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i zwiększone ciśnienie śródczaszkowe

Produkt Matrifen powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO₂, na przykład u pacjentów:

• ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• z zaburzeniami świadomości
• w śpiączce

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania produktu Matrifen u pacjentów z nowotworami mózgu.¹⁴

Choroby serca

Fentanyl może powodować bradykardię, dlatego produkt Matrifen powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z bradyarytmią.¹⁵

Niedociśnienie

Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z ostrą hipowolemią. Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i/lub hipowolemię.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby: Fentanyl jest metabolizowany do nieczynnych metabolitów w wątrobie, zatem zaburzenie czynności tego narządu może opóźnić eliminację fentanylu z organizmu. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosujących Matrifen należy obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek: Chociaż nie spodziewa się, by zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, należy zachować ostrożność, gdyż nie badano właściwości farmakokinetycznych fentanylu w tej grupie pacjentów. Leczenie powinno być rozważane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących Matrifen należy obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę. U pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami z zaburzeniami czynności nerek występują dodatkowe ograniczenia.¹⁸

Pacjenci z gorączką i/lub narażeni na zewnętrzne źródła ciepła

Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Pacjentów, u których wystąpi gorączka, należy monitorować pod kątem działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dostosować dawkę produktu Matrifen. Istnieje możliwość zależnego od temperatury zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, co może prowadzić do przedawkowania i śmierci.¹⁹

Należy przestrzec pacjentów przed nadmierną ekspozycją miejsca przylepienia plastra Matrifen na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak:

• podgrzewane poduszki
• butelki z gorącą wodą (termofory)
• elektrycznie podgrzewane koce
• ogrzewane łóżka wodne
• nagrzewające lub opalające lampy
• długie gorące kąpiele
• sauna
• kąpiele w gorących źródłach
• intensywne opalanie

Wszystkie powyższe czynniki mogą powodować zwiększenie uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego.²⁰

Zespół serotoninowy

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt Matrifen jest stosowany jednocześnie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne. Może rozwinąć się potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy podczas jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak:

• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• leki zaburzające metabolizm serotoniny (w tym inhibitory monoaminooksydazy [IMAO])

Zespół serotoninowy może wystąpić nawet podczas stosowania zalecanych dawek i charakteryzuje się:

• zmianami stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• niestabilnością układu autonomicznego (np. tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermia)
• zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność)
• objawami żołądkowo-jelitowymi (np. nudności, wymioty, biegunka)

Należy przerwać stosowanie produktu Matrifen w razie podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego.²¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może prowadzić do ciężkiej depresji ośrodka oddechowego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.²²

Zasadniczo, pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra Matrifen. Jednak czas ten może być dłuższy dla niektórych inhibitorów o długim okresie eliminacji (np. amiodaron) lub zależnych od czasu inhibitorów (np. erytromycyna, idelalisyb, nikardypina, rytonawir). Przed zastosowaniem pierwszego plastra należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4.²³

U pacjenta leczonego produktem Matrifen należy odczekać co najmniej 1 tydzień od usunięcia ostatniego plastra przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorem CYP3A4, zaleca się uważną obserwację objawów nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego i działań niepożądanych fentanylu (zwłaszcza depresji oddechowej). W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu Matrifen.²⁴

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry innej osoby

Przypadkowe przyklejenie się plastra z fentanylem do skóry osoby, dla której nie był on przeznaczony (zwłaszcza dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. Należy doradzić pacjentom, że w razie przypadkowego przyklejenia plastra osobie niestosującej plastrów, należy go natychmiast odkleić.²⁵

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane z badań nad dożylnym podawaniem fentanylu sugerują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większą wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pacjenci w podeszłym wieku stosujący produkt Matrifen powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku.²⁶

Przewód pokarmowy

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym. Wynikające z tego wydłużenie czasu przejścia przez przewód pokarmowy może spowodować wystąpienie zaparcia u pacjenta. Należy z pacjentami stosującymi fentanyl omówić środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie produktu Matrifen.²⁷

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne.²⁸

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym mechanizmie działania

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Matrifen ze względu na ich mieszany agonistyczno-antagonistyczny mechanizm działania.²⁹

Stosowanie u dzieci

Produktu Matrifen nie należy stosować u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego.³⁰

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Matrifen u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt Matrifen należy podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, tolerującym opioidy.³¹

Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, należy zachować ostrożność przy wyborze miejsca aplikacji produktu Matrifen oraz kontrolować, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry.³²

Hiperalgezja wywołana opioidami

Hiperalgezja wywołana opioidami (Opioid Induced Hyperalgesia, OIH) jest paradoksalną odpowiedzią na opioid, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu.

OIH może objawiać się:

• zwiększonym poziomem bólu
• bólem bardziej uogólnionym (tj. mniej ogniskowym)
• bólem wywołanym przez zwykłe (niebólowe) bodźce (allodynia)

W przypadku podejrzenia OIH dawka opioidów powinna być zmniejszona, jeśli to możliwe.³³