Właściwości farmakokinetyczne
Matrifen 100 mikrogramów/godzinę system transdermalny 100 mcg/h

Właściwości farmakokinetyczne fentanylu w systemie transdermalnym

Fentanyl podawany w systemie transdermalnym charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zapewniają stałe i kontrolowane uwalnianie substancji czynnej do organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji fentanylu z systemów transdermalnych Matrifen.

Wchłanianie i biodostępność

System transdermalny Matrifen zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do krążenia systemowego przez 72 godziny. Mechanizm wchłaniania jest wieloetapowy – po aplikacji plastra fentanyl początkowo kumuluje się w zewnętrznych warstwach skóry, a następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Stałą szybkość uwalniania warunkują dwa główne czynniki: matryca polimerowa plastra oraz proces dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry, przy czym siłą napędową jest gradient stężeń między plastrem a tkankami. Biodostępność fentanylu po aplikacji przezskórnej jest wysoka i wynosi średnio 92%. ¹

Kinetyka wchłaniania charakteryzuje się następującym profilem:

• Po pierwszej aplikacji plastra stężenie fentanylu w surowicy narasta stopniowo
• Stabilizacja stężenia następuje między 12 a 24 godziną od aplikacji
• Względnie stałe stężenie utrzymuje się przez pełne 72 godziny aplikacji
• Stan równowagi dynamicznej (steady-state) osiągany jest na koniec drugiej 72-godzinnej aplikacji

Istotnym zjawiskiem farmakokinetycznym przy wielokrotnym stosowaniu jest kumulacja leku, prowadząca do zwiększenia parametrów ekspozycji – wartości AUC i Cmax przy regularnym dawkowaniu są około 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Należy podkreślić znaczną zmienność osobniczą w osiąganych stężeniach fentanylu w osoczu, która wynika z różnic w przepuszczalności skóry i indywidualnym tempie eliminacji leku. ²

Modele farmakokinetyczne wskazują, że wcześniejsza zmiana plastra (po 24 godzinach zamiast zalecanych 72 godzin) może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w surowicy nawet o 14% (w zakresie 0-26%). Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest temperatura skóry – jej wzrost znacząco zwiększa biodostępność fentanylu. Badania wykazały, że podgrzewanie miejsca aplikacji przez 10 godzin może zwiększyć średnią wartość AUC fentanylu aż 2,2-krotnie, a średnie stężenie po okresie podgrzewania może wzrosnąć o 61%. ³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krążenia ogólnego, fentanyl charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją do tkanek i narządów, o czym świadczy duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg (po podaniu dożylnym). Substancja czynna ulega kumulacji w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd jest stopniowo uwalniana do krwiobiegu. ⁴

Fentanyl wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych leczonych fentanylem transdermalnym, stopień wiązania z białkami wynosił około 95% (zakres 77-100%). Bariera krew-mózg nie stanowi przeszkody dla fentanylu, który łatwo przez nią przenika. Substancja przenika również przez łożysko i jest wydzielana do mleka matki. ⁵

Metabolizm

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie metabolicznym, podlegającym szybkiej i intensywnej biotransformacji, głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity fentanylu, jest farmakologicznie nieaktywny. Co istotne, fentanyl podawany przezskórnie nie podlega metabolizmowi w skórze, co potwierdzono w badaniach na ludzkich keratynocytach oraz w badaniach klinicznych, w których wykazano, że 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się w krążeniu ogólnym w formie niezmienionej. ⁶

Eliminacja

Farmakokinetyka eliminacji fentanylu z systemów transdermalnych charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania w porównaniu do form dożylnych. Po 72-godzinnej aplikacji plastra średni okres półtrwania fentanylu wynosi od 20 do 27 godzin, co jest 2-3 razy dłuższym czasem niż po podaniu dożylnym. To wydłużenie wynika z utrzymującego się wchłaniania fentanylu ze skóry nawet po usunięciu plastra (efekt depot w skórze). ⁷

Całkowity klirens fentanylu w badaniach klinicznych, po podaniu dożylnym, zawierał się zwykle w zakresie od 34 do 66 l/h. Eliminacja fentanylu zachodzi głównie drogą nerkową – około 75% dawki jest wydalane w moczu w ciągu 72 godzin, przy czym większość w postaci metabolitów, a mniej niż 10% jako niezmieniona substancja czynna. Droga jelitowa odgrywa mniejszą rolę – z kałem wydalane jest około 9% dawki. ⁸

Liniowość kinetyki

Fentanyl w systemach transdermalnych wykazuje farmakokinetykę o charakterze liniowym – stężenia osiągane w surowicy są proporcjonalne do wielkości (dawki) plastra. Co ważne, farmakokinetyka nie ulega zmianie podczas wielokrotnej aplikacji plastrów. ⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku fentanylu obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie zależności między stężeniem a efektem terapeutycznym i działaniami niepożądanymi. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest zależne od wielu czynników, w tym od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów. Zarówno minimalne stężenie skuteczne, jak i stężenie powodujące działanie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji na opioidy. Z tego względu nie można jednoznacznie określić zakresu optymalnych stężeń terapeutycznych fentanylu. ¹⁰

Kluczowe w postępowaniu terapeutycznym jest indywidualne dostosowanie dawki fentanylu w oparciu o odpowiedź pacjenta i poziom tolerancji. Istotne jest uwzględnienie opóźnienia (od 12 do 24 godzin) między przyklejeniem pierwszego plastra a osiągnięciem efektu terapeutycznego, a także między zwiększeniem dawki a zmianą stężenia w surowicy. ¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania fentanylu podawanego dożylnie wskazują na możliwe zmiany w farmakokinetyce u osób w podeszłym wieku, obejmujące:

• Zmniejszony klirens fentanylu
• Wydłużony okres półtrwania
• Zwiększoną wrażliwość na działanie leku w porównaniu z młodszymi pacjentami

W badaniach dotyczących fentanylu w postaci przezskórnej u zdrowych osób starszych właściwości farmakokinetyczne nie różniły się w sposób istotny od obserwowanych u młodszych osób. Niemniej jednak, zaobserwowano tendencję do niższych stężeń maksymalnych w surowicy oraz wydłużenie średniego okresu półtrwania do około 34 godzin. Ze względu na potencjalnie zwiększoną wrażliwość na działanie leku, pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy rozważyć redukcję dawki. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest prawdopodobnie ograniczony z dwóch głównych powodów:

1. Wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% eliminacji
2. Brak jest czynnych metabolitów wydalanych przez nerki

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu fentanylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wpływ tych zaburzeń na farmakokinetykę fentanylu nie został w pełni zbadany. ¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i monitorowania pod kątem objawów toksyczności fentanylu. W razie potrzeby może być konieczne zmniejszenie dawki fentanylu w postaci przezskórnej. Dane pochodzące od pacjentów z marskością wątroby oraz symulacje komputerowe dla osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby wskazują na istotne zmiany w farmakokinetyce fentanylu w tej grupie pacjentów: ¹⁴

• Zwiększenie stężenia fentanylu w surowicy
• Zmniejszenie klirensu fentanylu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby

Symulacje farmakokinetyczne sugerują, że pole pod krzywą stężenia od czasu (AUC) w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być o około 1,36 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja Child-Pugh = 5,5). W przypadku pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh; punktacja Child-Pugh = 12), wyniki wskazują na znaczącą kumulację fentanylu przy każdej aplikacji plastra, prowadzącą do około 3,72 razy większego AUC w stanie stacjonarnym. ¹⁵

Dzieci

Farmakokinetykę fentanylu w postaci przezskórnej badano u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, stosujących plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 μg/h. Po dostosowaniu do masy ciała zaobserwowano zależne od wieku różnice w klirensie (l/h/kg):

Te istotne różnice w farmakokinetyce zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dotyczących dawkowania fentanylu u dzieci. ¹⁶