Ogólne właściwości farmakokinetyczne losartanu

Losartan potasowy, czynna substancja leku Losartan Krka, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji losartanu i jego aktywnego metabolitu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym losartan charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W trakcie tego procesu zachodzi zjawisko metabolizmu pierwszego przejścia, podczas którego powstaje czynny metabolit (kwas karboksylowy) oraz inne nieczynne metabolity. Ogólna biodostępność losartanu jest stosunkowo niska i wynosi około 33%. Maksymalne stężenie losartanu w osoczu osiągane jest średnio po 1 godzinie od podania, natomiast jego czynnego metabolitu po dłuższym czasie – 3-4 godzinach.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥99%. Głównymi białkami wiążącymi są albuminy. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego znaczne rozprzestrzenianie się w przestrzeni pozanaczyniowej.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest procesem złożonym i kluczowym dla jego aktywności farmakologicznej. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, który wykazuje działanie farmakologiczne. Badania z użyciem losartanu potasu znakowanego izotopem 14C wykazały, że radioaktywność w osoczu związana jest głównie z cząsteczkami losartanu i jego czynnego metabolitu. Warto zauważyć, że istnieje osobnicza zmienność w zakresie metabolizmu losartanu – u około 1% badanych osób stwierdzono minimalną przemianę losartanu do czynnego metabolitu. Poza aktywnym metabolitem podczas biotransformacji losartanu powstają również metabolity nieaktywne.⁴

Eliminacja

Klirens osoczowy losartanu i jego czynnego metabolitu różnią się znacząco. Dla losartanu wynosi on około 600 ml/min, natomiast dla jego czynnego metabolitu jest znacznie niższy – 50 ml/min. Również klirens nerkowy tych substancji jest odmienny: dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla jego czynnego metabolitu 26 ml/min. Po podaniu doustnym, około 4% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci czynnego metabolitu.⁵

W zakresie dawek terapeutycznych (do 200 mg) farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, natomiast jego czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i mieści się w przedziale od 6 do 9 godzin. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że przy standardowym dawkowaniu 100 mg raz na dobę, ani losartan, ani jego czynny metabolit nie wykazują istotnej kumulacji w osoczu.⁶

Losartan i jego metabolity są wydalane z organizmu dwiema głównymi drogami: z żółcią oraz z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem 14C około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale. W przypadku podania dożylnego, wartości te wynoszą odpowiednio 43% dla moczu i 50% dla kału.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym parametry farmakokinetyczne losartanu i jego czynnego metabolitu nie wykazują istotnych różnic w porównaniu do młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych wyłącznie ze względu na wiek.⁸

Różnice między płciami

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce losartanu między kobietami a mężczyznami z nadciśnieniem tętniczym. Stężenie losartanu w osoczu u kobiet może być nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z nadciśnieniem tętniczym. Interesujące jest jednak to, że stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie wykazuje różnic między płciami. Ta różnica w stężeniu substancji macierzystej nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego, które uzasadniałoby modyfikację dawkowania w zależności od płci.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby obserwuje się znaczne zmiany w farmakokinetyce losartanu. Stężenie losartanu w osoczu jest około 5-krotnie wyższe, a jego czynnego metabolitu około 1,7-krotnie wyższe w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Te istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma różny wpływ na farmakokinetykę losartanu i jego aktywnego metabolitu:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę stężenie losartanu w osoczu pozostaje niezmienione.
• U pacjentów hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa.
• Stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie.

Ważną informacją kliniczną jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne losartanu w populacji pediatrycznej, obejmujące 50 dzieci w różnych grupach wiekowych (od wieku powyżej 1. miesiąca życia do 16. roku życia) z nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci pediatryczni przyjmowali losartan doustnie w dawce wynoszącej od 0,54 do 0,77 mg/kg raz na dobę (średnie dawki).¹²

Wyniki badań wykazały, że:

• Losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych, co potwierdza funkcjonalność szlaków metabolicznych już od wczesnego okresu życia.
• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt i małych dzieci, u dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.
• Parametry farmakokinetyczne metabolitu wykazywały większe zróżnicowanie między grupami wiekowymi, przy czym różnice te były statystycznie istotne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą.
• Narażenie na lek i jego metabolit u niemowląt i małych dzieci było względnie duże w porównaniu do starszych grup wiekowych.

Wiedza o tych różnicach może mieć znaczenie przy ustalaniu optymalnego dawkowania losartanu w populacji pediatrycznej.¹³

Parametry farmakokinetyczne losartanu