Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II (typu AT1), należącym do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA01). Jest to substancja wykazująca selektywne działanie blokujące wobec receptorów AT1, co przekłada się na hamowanie wszystkich istotnych fizjologicznie działań angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia lub drogi syntezy.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna i ważnym czynnikiem patofizjologicznym w nadciśnieniu tętniczym. Działa ona poprzez wiązanie się z receptorami AT1 występującymi w wielu tkankach (m.in. mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując liczne efekty biologiczne, w tym zwężanie naczyń krwionośnych, uwalnianie aldosteronu oraz pobudzanie proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych istotnych w regulacji czynności układu krążenia. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, losartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie powoduje działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Działanie farmakologiczne

Podczas podawania losartanu występuje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA) i stężenia angiotensyny II w osoczu, co wynika z usunięcia ujemnego sprzężenia zwrotnego. Mimo tego wzrostu, działanie przeciwnadciśnieniowe i obniżenie stężenia aldosteronu utrzymują się, wskazując na skuteczne zablokowanie receptorów angiotensyny II. Po zaprzestaniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁴

Warto podkreślić, że aktywny metabolit losartanu (kwas karboksylowy E 3174) wykazuje 10-40 razy większą skuteczność wobec receptora AT1 niż związek macierzysty przy porównaniu tej samej masy obu substancji. Zarówno losartan, jak i jego metabolit, mają znacznie większe powinowactwo do receptorów AT1 niż do receptorów AT2.⁵

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powoduje statystycznie istotne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Porównanie pomiarów ciśnienia po 24 godzinach od podania leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po przyjęciu leku potwierdza, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Zmniejszenie ciśnienia pod koniec okresu między dawkami wynosiło około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.⁶

Istotną zaletą losartanu jest brak efektu „z odbicia” po zaprzestaniu leczenia. Mimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca. Lek jest równie skuteczny u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem.⁷

Kluczowe badania kliniczne

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension)

Badanie LIFE było randomizowanym badaniem z potrójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, obejmującym 9193 pacjentów w wieku 55-80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę), z możliwością zwiększenia dawki i dodania hydrochlorotiazydu w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi (<140/90 mmHg).<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (8

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku.⁹

Wyniki badania LIFE wykazały, że leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z atenololem. Efekt ten był głównie wynikiem 25% zmniejszenia ryzyka udaru mózgu (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego nie różniły się istotnie między grupami.¹⁰

Wpływ rasy na wyniki leczenia

Istotną obserwacją z badania LIFE było stwierdzenie, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem mieli większe ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące korzystnego wpływu losartanu na zachorowalność/śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do atenololu nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹¹

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan)

Badanie RENAAL było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na 1513 pacjentach z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu na nerki, wykraczającego poza korzyści wynikające z samego obniżenia ciśnienia krwi.¹²

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej losartan (dawka początkowa 50 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 100 mg) lub placebo, jako uzupełnienie konwencjonalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego (z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II). 72% pacjentów stosowało dawkę 100 mg losartanu przez większość okresu badania. Średni czas obserwacji wynosił 3,4 roku.¹³

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepienia) lub zgon. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego.¹⁴

Analiza poszczególnych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała istotne korzyści w grupie leczonej losartanem:

• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3% (p=0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
• Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,01)

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy podobna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan)

Badanie HEAAL było kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 50 mg losartanu raz na dobę lub 150 mg losartanu raz na dobę, jako uzupełnienie standardowego leczenia, z wyłączeniem inhibitorów ACE.¹⁶

Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca.¹⁷

Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z dawką 50 mg (889 przypadków) wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027, 95% przedział ufności 0,82-0,99). Efekt ten był głównie związany ze zmniejszeniem o 13,5% ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie otrzymującej większą dawkę (p=0,025, 95% przedział ufności 0,76-0,98).¹⁸

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących większą dawkę, ale nie prowadziły do istotnie częstszego przerywania leczenia.¹⁹

Badania ELITE I i ELITE II

W badaniu ELITE, trwającym 48 tygodni, obejmującym 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV), nie stwierdzono różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między pacjentami leczonymi losartanem i kaptoprylem. Obserwacja dotycząca mniejszego ryzyka zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie została potwierdzona w późniejszym badaniu ELITE II.²⁰

W badaniu ELITE II porównywano losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana) z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność całkowita.²¹

W badaniu tym obserwowano 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) przez prawie dwa lata (mediana 1,5 roku). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.²²

W obu badaniach z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy (nie placebo), losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych i istotnie mniejszej częstości występowania kaszlu.²³

Zwiększoną śmiertelność obserwowano w badaniu ELITE II w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki jako leczenie podstawowe.²⁴

Badania dotyczące połączonego stosowania inhibitorów RAAS

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) dotyczyły jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁶

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów odnośnie parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁷

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek, a także zwiększonej częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren względem grupy placebo.²⁹

Stosowanie losartanu u dzieci i młodzieży

Leczenie nadciśnienia tętniczego

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu zbadano w badaniu klinicznym obejmującym 177 dzieci i młodzieży w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, masą ciała >20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjentów podzielono według masy ciała – osoby o masie >20 kg do 50 kg otrzymywały 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.^{20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała >20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>30}

Po trzech tygodniach leczenia losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie tętnicze mierzone podczas najmniejszego stężenia leku, w sposób zależny od dawki. Związek między reakcją a dawką był wyraźny przy porównaniu grupy przyjmującej małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale słabszy przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg) nie wykazały utrzymującej się skuteczności przeciwnadciśnieniowej.³¹

Wyniki te zostały potwierdzone w drugim okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub do grupy placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo była największa w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mm Hg przy średniej dawce vs. 5,38 mmHg przy dużej dawce), co potwierdza, że najmniejsza dawka nie zapewnia odpowiedniego działania przeciwnadciśnieniowego.³²

Nie zbadano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.³³

Leczenie białkomoczu u dzieci

Wpływ losartanu na białkomocz oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i substancją czynną (amlodypiną) u dzieci z białkomoczem (definiowanym jako stosunek zawartości białka w moczu do kreatyniny ≥0,3) z nadciśnieniem tętniczym (n=60) lub z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=246). Wiek pacjentów wynosił od 1 roku do 18 lat.³⁴

Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnie 100 mg na dobę), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnie 5 mg na dobę).³⁵

Po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu o 36% w porównaniu z wartościami początkowymi, podczas gdy w grupie placebo/amlodypiny odnotowano zwiększenie o 1% (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących losartan białkomocz zmniejszył się o 41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu ze wzrostem o 2,4% (95% CI -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny.³⁶

Obniżenie ciśnienia tętniczego było większe w grupie losartanu (-5,5/-3,8 mmHg) niż w grupie amlodypiny (-0,1/+0,8 mmHg) u pacjentów z nadciśnieniem. U dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia w grupie losartanu (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między zmniejszeniem białkomoczu a zmianami ciśnienia tętniczego, chociaż możliwe jest, że obniżenie ciśnienia częściowo przyczyniło się do redukcji białkomoczu w grupie losartanu.³⁷

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem oceniano przez okres do 3 lat w otwartej fazie przedłużonej tego samego badania. Spośród 268 pacjentów włączonych do tej fazy, 109 obserwowano przez ≥3 lata. Zakres dawek losartanu i enalaprylu, stosowanych według uznania badaczy, wynosił odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. U większości pacjentów nie przekraczano maksymalnej dawki dobowej 50 mg przy masie ciała 50 kg.<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem oceniano przez okres do trzech lat podczas otwartej, przedłużonej fazy dotyczącej bezpieczeństwa tego samego badania. O udział w tej fazie poproszono wszystkich pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. 268 pacjentów włączono do otwartej fazy rozszerzonej i ponownie losowo przydzielono do grupy przyjmującej losartan (N=134) lub grupy otrzymującej enalapryl (N=134), z czego 109 pacjentów obserwowano przez ≥3 lata (predefiniowano punktu zakończenia jako osiągniecie 3-letniego okresu obserwacji w fazie przedłużenia przez ≥ 100 pacjentów). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30 – 4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większości pacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.”>38

Wyniki fazy przedłużonej wykazały, że losartan był dobrze tolerowany i powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez istotnych zmian współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl miał większy ilościowo wpływ na białkomocz (-33,0% [95%CI -47,2; -15,0] vs -16,6% [95%CI -34,9; 6,8]) oraz na GFR (9,4 [95%CI 0,4; 18,4] vs -4,0 [95%CI -13,1; 5,0] ml/min/1,73m²). Natomiast u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan wykazał większy wpływ zarówno na białkomocz (-44,5% [95%CI -64,8; -12,4] vs -39,5% [95%CI -62,5; -2,2]), jak i na GFR (18,9 [95%CI 5,2; 32,5] vs -13,4 [95%CI -27,3; 0,6] ml/min/1,73m²).³⁹