Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lorazepam TZF

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla lorazepamu dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku w aspekcie toksyczności ostrej, przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Szczegółowa analiza wyników tych badań pozwala na dokładną ocenę bezpieczeństwa stosowania lorazepamu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej lorazepamu określono wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po różnych drogach podania. Wartości LD50 wahały się od 24 do 70 mg/kg masy ciała w zależności od gatunku zwierzęcia. Parametry te zostały wyznaczone dla podania dożylnego, domięśniowego oraz dootrzewnowego.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej lorazepamu przeprowadzono z zastosowaniem doustnej drogi podania na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach (badania trwające 80 tygodni) oraz psach (badania trwające 12 miesięcy). Wyniki tych badań wskazały, że nawet przy stosowaniu wysokich dawek lorazepamu, badania histopatologiczne, okulistyczne i hematologiczne, a także badania czynnościowe narządów wykazały jedynie niewielkie zmiany biologiczne lub całkowity brak istotnych zmian.³

Przeprowadzono również badania toksyczności podprzewlekłej lorazepamu po podaniu pozajelitowym:

• Podanie domięśniowe:
  • Szczury otrzymywały dawki do 20 mg lorazepamu/kg mc. (4 mL/kg mc.) przez okres do 5 tygodni
  • Psy otrzymywały dawki do 10 mg/kg mc. (2 mL/kg mc.) przez okres do 5 tygodni
• Podanie dożylne:
  • Szczury otrzymywały dawki do 8 mg/kg mc. (3,2 mL/kg mc.) przez 10 dni

W badaniach tych zaobserwowano przypadki śmierci zwierząt, które otrzymały większe objętości produktu lub samego rozpuszczalnika. Podobnie jak w przypadku podania doustnego, nie stwierdzono nieprawidłowości innych niż odwracalne reakcje tkankowe w miejscach wstrzyknięcia, które występowały zarówno po wstrzyknięciu produktu leczniczego, jak i odpowiedniej ilości rozpuszczalnika.⁴

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Lorazepam został poddany ograniczonym badaniom mutagenności. Wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego. Dodatkowo, badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego lorazepamu podawanego doustnie.⁵

Szkodliwy wpływ na rozrodczość

Wpływ lorazepamu na rozrodczość badano dwoma sposobami podania:

1. Podanie doustne: prowadzono badania wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz rozrodczość u królików, szczurów i myszy.
2. Podanie dożylne: badano wpływ na rozwój prenatalny u:
   • Szczurów – podawano lek od 6. do 15. dnia ciąży
   • Królików – podawano lek od 6. do 18. dnia ciąży

W przeprowadzonych badaniach wykorzystane rasy zwierząt charakteryzowały się wrażliwością na znane substancje teratogenne, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników. W zakresie tych badań nie stwierdzono oznak działania teratogennego ani upośledzenia zdolności rozrodczych.⁶

Należy jednak zwrócić uwagę, że badania eksperymentalne wykazały występowanie zaburzeń zachowania u potomstwa samic długotrwale narażonych na działanie benzodiazepin. Ponadto, istnieją doniesienia kliniczne o występowaniu dysmorfii zewnętrznej i późniejszym upośledzeniu umysłowym u dzieci, których matki długotrwale stosowały duże dawki benzodiazepin w okresie ciąży.⁷