Właściwości farmakokinetyczne leku Lorazepam TZF

Lorazepam TZF jest dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniach 2 mg/mL oraz 4 mg/mL. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku, istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Lorazepam charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem zarówno po podaniu doustnym, jak i domięśniowym. Farmakokinetyka po podaniu domięśniowym jest zbliżona do tej obserwowanej po podaniu doustnym. Dla dawek 2 mg i 4 mg średni okres półtrwania wchłaniania mieści się w zakresie od 10,8 do 40,4 minuty po podaniu doustnym oraz od 12,1 do 40 minut po podaniu domięśniowym. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu domięśniowym, wynoszące około 14 ng/mL na każdy 1 mg podanego lorazepamu, osiągane jest po około 60-90 minutach.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji lorazepamu wynosi około 1,3 L/kg. Niezwiązany lorazepam przenika przez barierę krew-mózg za pomocą mechanizmu dyfuzji biernej. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – przy stężeniu 160 ng/mL około 92% lorazepamu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Wartości te są wyższe niż w przypadku jego głównego metabolitu, glukuronidu lorazepamu, dla którego wiązanie z białkami osocza wynosi od 65% do 70%.³

Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego

Istotną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że stężenia lorazepamu i jego koniugatu w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacząco niższe niż jednocześnie występujące stężenia w osoczu. Średnio stanowią one mniej niż 5% odpowiednich stężeń stwierdzanych w osoczu.⁴

Przenikanie przez łożysko

Zarówno lorazepam, jak i jego metabolit – glukuronid lorazepamu, przenikają przez barierę łożyskową do krążenia płodowego i płynu owodniowego. Co istotne, substancje te nie kumulują się w organizmie płodu. Noworodek ma zdolność do inaktywacji lorazepamu poprzez glukuronidację, jednak proces ten przebiega wolniej niż u matki.⁵

Przenikanie do mleka ludzkiego

Lorazepam i jego glukuronid przenikają do mleka ludzkiego, jednak w niewielkich ilościach. Dla lorazepamu i jego glukuronidu oznaczono odpowiednio około 13% i 20% maksymalnego stężenia obserwowanego w surowicy matki. Przekłada się to na zawartość 2,4 μg lorazepamu i 7 μg glukuronidu lorazepamu na litr mleka ludzkiego na każdy 1 mg dobowej dawki przyjmowanej przez matkę.⁶

Metabolizm

Lorazepam podlega biotransformacji do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu – glukuronidu lorazepamu. Proces ten przebiega w prostym, jednoetapowym mechanizmie. Lek ulega prawie całkowitej biotransformacji, a jego główny metabolit praktycznie nie wykazuje działania farmakologicznego, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Cecha ta przekłada się na minimalne ryzyko kumulacji leku po podaniu dawek wielokrotnych, zapewniając duży margines bezpieczeństwa terapeutycznego.⁷

Całkowity klirens lorazepamu po podaniu dożylnym wynosi około 1,0 do 1,2 mL/min/kg. Warto podkreślić, że lorazepam nie tworzy głównych aktywnych metabolitów, co ma duże znaczenie kliniczne.⁸

Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, już po kilku minutach można oznaczyć stężenie glukuronidu. Jest on wytwarzany z okresem półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny. Stężenie tego metabolitu stabilizuje się po 4 godzinach i utrzymuje na stałym poziomie przez około 8 godzin.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania lorazepamu w fazie eliminacji po podaniu domięśniowym lub dożylnym wynosi około 12 do 16 godzin. Badania z jednokrotnym podaniem dożylnym lorazepamu w dawkach 2 mg i 4 mg przeprowadzone w małych grupach zdrowych ochotników (odpowiednio n = 6 i n = 7 osób) wykazały, że całkowite wydalanie glukuronidu lorazepamu z moczem szacowane jest na ponad 80% podanej dawki.¹⁰

Możliwość usuwania na drodze dializy i zachowanie przy wymuszonej diurezie

W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens lorazepamu pozostaje prawidłowy, natomiast kumulacji ulega farmakodynamicznie nieaktywny glukuronid lorazepamu. Podczas 6-godzinnej hemodializy można usunąć jedynie 8% niesprzężonego lorazepamu, ale aż 40% glukuronidu. Z tego powodu wartość hemodializy w przypadku ciężkiego zatrucia lorazepamem jest ograniczona. Podobne ograniczenie dotyczy również diurezy wymuszonej.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku – pacjenci pediatryczni

Farmakokinetyka lorazepamu u pacjentów pediatrycznych wykazuje istotne różnice w zależności od wieku:

• Noworodki (od urodzenia do 1 miesiąca życia): Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki lorazepamu wynoszącej 0,05 mg/kg mc. (n = 4) lub 0,1 mg/kg mc. (n = 6), obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z osobami dorosłymi:
  • Średni całkowity klirens znormalizowany do masy ciała – zmniejszenie o 80%
  • Końcowy okres półtrwania – 3-krotne wydłużenie
  • Objętość dystrybucji u noworodków z zamartwicą – zmniejszenie o 40%

  Badania dotyczyły noworodków urodzonych w terminie (wiek ciążowy ≥37 tygodni).¹²

• Dzieci i młodzież: Po przebadaniu 50 pacjentów w wieku od 2,3 do 17,8 lat nie stwierdzono istotnych różnic związanych z wiekiem pod względem klirensu znormalizowanego do masy ciała w porównaniu z osobami dorosłymi. Analizy farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży (z wyłączeniem noworodków) również wskazują na podobną farmakokinetykę jak u dorosłych.¹³

Wpływ wieku – pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku po podaniu dożylnym pojedynczej dawki lorazepamu wynoszącej 1,5 do 3 mg, średni całkowity klirens leku zmniejsza się o około 20% w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Jest to istotna informacja kliniczna, którą należy uwzględnić przy doborze dawki.¹⁴

Wpływ płci

Płeć nie ma wpływu na farmakokinetykę lorazepamu, co oznacza, że zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn parametry farmakokinetyczne są porównywalne.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne pojedynczych dawek lorazepamu przeprowadzone u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (od łagodnych do ciężkich) nie wykazały istotnych zmian dotyczących wchłaniania, klirensu i wydalania lorazepamu. Hemodializa nie wpływa znacząco na farmakokinetykę niezmienionego lorazepamu, natomiast skutecznie usuwa z osocza jego nieaktywny metabolit – glukuronid.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Choroby wątroby, takie jak zapalenie wątroby czy marskość wątroby, nie powodują istotnej zmiany klirensu lorazepamu. Należy jednak zwrócić uwagę, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia końcowego okresu półtrwania leku, co może mieć znaczenie kliniczne przy długotrwałym stosowaniu lub podawaniu wielokrotnych dawek.¹⁷