Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla sytagliptyny (substancji czynnej leku Lonamo) dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej. Oceniono działanie toksyczne na narządy, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję w modelach zwierzęcych, przy różnych poziomach ekspozycji w porównaniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka stosującego dawki terapeutyczne. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów w obrębie tych narządów, co wskazuje na wysoki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne u ludzi. Jednak w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od terapeutycznego u człowieka. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczne u psów

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną u ludzi obserwowano przemijające, związane z leczeniem sytagliptyną objawy neurologiczne. Obserwowane symptomy obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tym samym poziomie narażenia. Co istotne, przy ekspozycji 6-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne u ludzi nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Ocena genotoksyczności i potencjału rakotwórczego

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.⁶

W zakresie potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie wykazała działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sytagliptyny na płodność i rozwój płodów dostarczyły następujących wyników:⁸

• Wpływ na płodność: Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność zarówno samic jak i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.
• Rozwój przed- i pourodzeniowy: W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów, jednak tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka terapeutyczna dla człowieka.⁹

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi przyjmujących sytagliptynę w dawkach terapeutycznych.¹⁰

Przenikanie do mleka

Istotną informacją z perspektywy bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1. Dane te wskazują na potencjalne ryzyko ekspozycji niemowląt karmionych piersią na sytagliptynę.¹¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla stosowanych dawek terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla klinicznego zastosowania produktu leczniczego Lonamo. Należy jednak uwzględnić ograniczenia badań przedklinicznych w przewidywaniu wszystkich potencjalnych efektów u ludzi, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu.¹²