Właściwości farmakodynamiczne
Lonamo 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Lonamo

Lonamo zawiera substancję czynną sytagliptynę w postaci chlorowodorku jednowodnego, dostępną w dawkach 50 mg oraz 100 mg w tabletkach powlekanych. Sytagliptyna jest sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01, stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Sytagliptyna należy do doustnych leków hipoglikemizujących z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii podczas stosowania Lonamo jest efektem zwiększenia stężenia aktywnych hormonów inkretynowych.²

Hormony inkretynowe, głównie glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są naturalnie uwalniane z jelita przez całą dobę, a ich wydzielanie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one istotny element endogennego systemu regulującego homeostazę glukozy w organizmie.³

Działanie fizjologiczne inkretyn

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP stymulują syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że podawanie GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta i nasila biosyntezę oraz sekrecję insuliny. Podwyższone stężenie insuliny prowadzi do zwiększonego wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe.⁴

Dodatkowo, GLP-1 wykazuje zdolność do redukcji wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszone stężenie glukagonu przy jednoczesnym wzroście poziomu insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie, co w konsekwencji obniża stężenie glukozy we krwi.⁵

Glukozależny mechanizm działania

Kluczową cechą działania GLP-1 i GIP jest ich zależność od aktualnego stężenia glukozy. Przy niskim stężeniu glukozy we krwi, hormony te nie powodują stymulacji wydzielania insuliny ani zahamowania sekrecji glukagonu. Efekt pobudzający wydzielanie insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co istotne, GLP-1 nie zaburza fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi istotny mechanizm zabezpieczający przed zbyt dużym spadkiem glikemii.⁶

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych jest w warunkach fizjologicznych ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów do nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, jako inhibitor DPP-4, blokuje ten proces, zwiększając stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu.⁷

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych form hormonów inkretynowych, sytagliptyna intensyfikuje uwalnianie insuliny i redukuje wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁸

Różnice w mechanizmie działania w porównaniu z innymi lekami

Mechanizm działania sytagliptyny, który jest ściśle zależny od stężenia glukozy, różni się istotnie od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie stymulują wydzielanie insuliny również przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności pokrewnych enzymów DPP-8 czy DPP-9.⁹

Bezpieczeństwo przedkliniczne leku Lonamo

Działanie toksyczne na narządy

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na gryzoniach obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie stwierdzono żadnego negatywnego wpływu.¹⁰

Nieprawidłowości w obrębie siekaczy u szczurów obserwowano przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie kliniczne. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało ustalone.¹¹

Objawy neurologiczne i mięśniowe

U psów, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne, zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy narażeniu przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną.¹²

Badania genotoksyczności i kancerogenności

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania genotoksycznego sytagliptyny. Substancja nie wykazywała również właściwości rakotwórczych u myszy.¹³

U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Ze względu na wykazaną korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi.¹⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność zarówno u samic, jak i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia.¹⁵ W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹⁶

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi. Wykazano, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, ze wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1.¹⁸