Właściwości farmakokinetyczne
Lonamo 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna to inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, dostępny w postaci tabletek powlekanych Lonamo w dawkach 50 mg i 100 mg. Jego właściwości farmakokinetyczne stanowią istotny aspekt w zrozumieniu działania leku oraz dostosowaniu terapii dla poszczególnych pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki sytagliptyny zawartej w preparacie Lonamo.¹

Mechanizm działania

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących określanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Jej działanie polega na pośrednictwie w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, co prowadzi do poprawy kontroli glikemii. Hormony inkretynowe, takie jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez całą dobę, ze wzrostem stężenia w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one część endogennego systemu odpowiedzialnego za fizjologiczną kontrolę homeostazy glukozy.²

W warunkach prawidłowego lub podwyższonego stężenia glukozy we krwi, GLP-1 i GIP stymulują syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że podawanie GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta oraz stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Podwyższone stężenie insuliny prowadzi do nasilenia wychwytu glukozy przez tkanki. Dodatkowo, GLP-1 wykazuje zdolność do zmniejszania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Kombinacja zwiększonego stężenia insuliny przy jednoczesnym obniżeniu stężenia glukagonu skutkuje ograniczeniem produkcji glukozy w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi.³

Istotną cechą działania GLP-1 i GIP jest ich zależność od stężenia glukozy. Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Stymulacja uwalniania insuliny przez GLP-1 i GIP nasila się proporcjonalnie do wzrostu stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co więcej, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu w warunkach hipoglikemii. Aktywność hormonów inkretynowych jest naturalnie ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje ich szybką hydrolizę do nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, poprzez hamowanie DPP-4, zapobiega hydrolizie GLP-1 i GIP, zwiększając ich stężenie w osoczu w formie aktywnej. Dzięki temu mechanizmowi sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny i zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy.⁴

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany stężenia insuliny i glukagonu wywołane przez sytagliptynę prowadzą do obniżenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz redukcji stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku. Warto podkreślić, że mechanizm działania sytagliptyny zależny od glukozy różni się zasadniczo od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wydzielanie insuliny niezależnie od stężenia glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9.⁵

Dane przedkliniczne farmakokinetyczne

Badania przedkliniczne przeprowadzone na różnych modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych informacji dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny oraz jej potencjalnej toksyczności przy różnych poziomach ekspozycji w porównaniu do ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Dane te są kluczowe dla określenia marginesu bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.

Badania toksykologiczne

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji u ludzi nie odnotowano jednak żadnych niekorzystnych efektów. U szczurów, przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie poziom terapeutyczny u ludzi, wystąpiły nieprawidłowości siekaczy, których nie zaobserwowano przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji w 14-tygodniowym badaniu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało określone.⁶

U psów, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej poziom terapeutyczny u ludzi, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem. Objawy te obejmowały oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe pieniste wymioty, ataksję, drżenie, ograniczenie aktywności i/lub zgarbioną postawę, co wskazywało na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Ponadto, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tej samej ekspozycji. Nie stwierdzono wpływu na te parametry przy ekspozycji 6-krotnie przewyższającej poziom terapeutyczny u ludzi.⁷

Genotoksyczność i karcynogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. W badaniach na myszach nie zaobserwowano działania rakotwórczego. Natomiast u szczurów przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom terapeutyczny u ludzi stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Ponieważ wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy wysokich dawkach. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność ekspozycji terapeutycznej), zaobserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano negatywnego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed kryciem i w trakcie krycia. Także w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z podawaniem sytagliptyny.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy ekspozycji ustrojowej ponad 29-krotnie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na samice przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Dystrybucja leku

Istotną informacją farmakokinetyczną jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, z wskaźnikiem stężenia mleko/osocze wynoszącym 4:1. Dane te są istotne z punktu widzenia oceny ryzyka stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

Przedstawione szczegółowe właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny (Lonamo) wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem terapeutycznym. Zależny od glukozy mechanizm działania sprawia, że ryzyko hipoglikemii jest istotnie mniejsze w porównaniu do innych leków przeciwcukrzycowych, np. pochodnych sulfonylomocznika. Dane przedkliniczne wskazują na dobrą tolerancję leku przy dawkach terapeutycznych z odpowiednim marginesem bezpieczeństwa dla potencjalnych działań niepożądanych obserwowanych w modelach zwierzęcych.¹²