Właściwości farmakokinetyczne Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT

Produkt leczniczy Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT zawiera dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor ACE nie zawierający grupy sulfhydrylowej) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Obydwie substancje charakteryzują się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostaną szczegółowo opisane poniżej.¹

Farmakokinetyka lizynoprylu

Wchłanianie lizynoprylu

Po podaniu doustnym lizynopryl osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu około 7 godzin. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia. Średnie wchłanianie lizynoprylu, określone na podstawie zawartości w moczu, wynosi około 25%, przy czym występuje znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie 6-60% dla dawek 5-80 mg. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu. U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna ulega zmniejszeniu o około 16%.²

Dystrybucja lizynoprylu

Lizynopryl nie wykazuje istotnego wiązania z białkami surowicy, poza krążącym enzymem konwertującym angiotensynę (ACE). Badania przeprowadzone na szczurach wskazują, że lizynopryl w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm i eliminacja lizynoprylu

Lizynopryl nie podlega procesom metabolicznym i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. Przy wielokrotnym podawaniu efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Charakterystyczną cechą wykresu stężenia w surowicy jest występowanie przedłużonej fazy końcowej, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza ta prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie wykazuje proporcjonalności do dawki.⁴

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

U pacjentów z marskością wątroby zaobserwowano zmniejszone wchłanianie lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale jednocześnie zwiększoną ekspozycję (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Jest to spowodowane zmniejszeniem klirensu leku.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają na eliminację lizynoprylu, która odbywa się głównie przez nerki. Jednakże klinicznie istotne zmiany występują dopiero przy współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR) poniżej 30 ml/min. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC jest zwiększona jedynie o 13%. Natomiast w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC. Lizynopryl może być usuwany podczas dializy – podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosi 40-55 ml/min.⁶

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca wykazują większą ekspozycję na lizynopryl w porównaniu z osobami zdrowymi, co objawia się średnim zwiększeniem AUC o 125%. Jednocześnie wchłanianie leku, oceniane na podstawie zawartości lizynoprylu w moczu, jest zmniejszone o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.⁷

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym, z GFR powyżej 30 ml/min/1,73m². Po podaniu dawek 0,1-0,2 mg/kg maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym występowało w ciągu 6 godzin. Stopień wchłaniania, ustalony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu, wyniósł 28%. Wartości te są zbliżone do wartości uzyskanych u dorosłych. Wartości AUC i Cmax u dzieci były spójne z wartościami obserwowanymi u dorosłych.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC). Wzrost ten wynosi około 60% w porównaniu z osobami młodszymi.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 6-12 godzinach od podania dawki. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64-80%. Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej w krążeniu wiąże się z białkami osocza. Podobnie jak w przypadku lizynoprylu, biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie przekształcana jest w nieczynne metabolity. Około 10% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, natomiast tą samą drogą jest wydalane około 60% metabolitów.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60%.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje po podobnym czasie jak u młodszych pacjentów. Jednakże u osób starszych obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zgodnie z oczekiwaniami, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wartość AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji wzrastają adekwatnie do badanej grupy wiekowej.¹³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w tym:

• 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat
• 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat

Dzieci otrzymywały amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg raz na dobę lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 22,5 l/h u chłopców i 16,4 l/h u dziewcząt. W grupie młodzieży w wieku 13-17 lat klirens wynosił odpowiednio 27,4 l/h u chłopców i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między poszczególnymi osobami. Dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne między substancjami czynnymi

W badaniach nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lizynoprylem a amlodypiną zawartymi w produkcie leczniczym Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, okres półtrwania) nie różnią się od parametrów obserwowanych przy podawaniu poszczególnych składników oddzielnie. Podobnie jak w przypadku pojedynczych substancji czynnych, spożycie posiłku nie ma wpływu na wchłanianie produktu złożonego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT z przewodu pokarmowego.¹⁵