Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku produktu leczniczego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania skojarzenia lizynoprylu i amlodypiny. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą oddzielnie obu substancji czynnych i pozwalają na wnioskowanie o potencjalnym profilu bezpieczeństwa preparatu złożonego.¹

Dane przedkliniczne dla lizynoprylu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości dla lizynoprylu nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka. Dostępne dane niekliniczne nie ujawniają istotnych problemów z bezpieczeństwem stosowania tej substancji czynnej w praktyce klinicznej.²

Badania wykazały, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako grupa leków, mogą wywierać szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu. Obserwowane negatywne efekty obejmują:³

• Obumarcie płodu – odnotowane w badaniach na modelach zwierzęcych
• Wady wrodzone – w szczególności dotyczące struktury czaszki
• Toksyczny wpływ na płód – manifestujący się różnorodnymi zaburzeniami
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu – skutkujące niższą masą urodzeniową
• Przetrwały przewód tętniczy – zaburzenie rozwoju układu sercowo-naczyniowego

Za mechanizm obserwowanych zaburzeń rozwojowych uważa się zarówno bezpośredni wpływ inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu, jak również pośrednie efekty wynikające z niedociśnienia tętniczego u matki. Niedociśnienie prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez łożysko, co skutkuje ograniczeniem zaopatrzenia płodu w tlen i składniki odżywcze.⁴

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne efekty po zastosowaniu wysokich dawek. Obserwowano opóźnienie porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁵

W ocenie wpływu amlodypiny na płodność u szczurów nie stwierdzono negatywnych efektów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu tym samcom szczurów podawano preparat przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania rakotwórczości i mutagenezy

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, które otrzymywały amlodypinę w diecie przez okres dwóch lat. Zastosowano zróżnicowane dawki dobowe: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W badaniach tych nie wykazano potencjału rakotwórczego amlodypiny.⁸

Najwyższa badana dawka amlodypiny wykazywała następujące relacje do dawki klinicznej:⁹

• U myszy – była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów – była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• Dawka 2,5 mg/kg/dobę była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów

Przeprowadzone badania mutagenności dla amlodypiny nie wykazały działań mutagennych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰