Właściwości farmakodynamiczne leku Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT

Produkt leczniczy Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistów kanałów wapniowych. Jest to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne – lizynopryl i amlodypinę, sklasyfikowany kodem ATC: C09BB03.¹

Lizynopryl – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za katalityczne przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu powodującego zwężanie naczyń krwionośnych. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. W wyniku zahamowania ACE zmniejsza się stężenie angiotensyny II, co prowadzi do osłabienia skurczu naczyń oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Ten ostatni efekt może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy.²

Mechanizm przeciwnadciśnieniowy lizynoprylu polega głównie na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, choć substancja wykazuje działanie obniżające ciśnienie także u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Należy zauważyć, że ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za degradację bradykininy. Wciąż nie jest do końca wyjaśnione, czy zwiększenie stężenia bradykininy, silnego peptydu rozszerzającego naczynia, odgrywa istotną rolę w terapeutycznym działaniu lizynoprylu.³

Lizynopryl – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ lizynoprylu na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z niewydolnością serca badano porównując zastosowanie dużej dawki (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) z małą dawką (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę). W badaniu z udziałem 3164 pacjentów, przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 46 miesięcy dla pacjentów pozostających przy życiu, stosowanie dużej dawki lizynoprylu skutkowało:⁴

• zmniejszeniem ryzyka złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p=0,002)
• zmniejszeniem ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p=0,036)
• redukcją ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128)
• redukcją ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073)

W analizie post-hoc wykazano zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 24% (p=0,002) u pacjentów leczonych dużą dawką lizynoprylu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi małą dawkę. Korzyści dotyczące objawów były podobne w obu badanych grupach.⁵

Ogólne profile zdarzeń niepożądanych dla pacjentów leczonych dużą lub małą dawką lizynoprylu były podobne zarówno pod względem rodzaju, jak i częstości występowania. Przewidywalne zdarzenia związane z blokowaniem ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek, były łatwo opanowywane i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Kaszel występował rzadziej u pacjentów otrzymujących większe dawki lizynoprylu.⁶

Lizynopryl w badaniach zawału mięśnia sercowego

W badaniu GISSI-3, wykorzystującym układ czynnikowy 2 × 2, porównano działanie lizynoprylu i triazotanu glicerolu podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni u 19 394 pacjentów, którym rozpoczęto leczenie w ciągu 24 godzin od ostrego zawału mięśnia sercowego. Lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% względem grupy kontrolnej (2p=0,03). W przypadku triazotanu glicerolu redukcja ryzyka nie osiągnęła istotności statystycznej, natomiast terapia skojarzona lizynoprylem i triazotanem glicerolu skutkowała znaczącym zmniejszeniem ryzyka śmiertelności o 17% względem grupy kontrolnej (2p=0,02).⁷

W podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka – osób w podeszłym wieku (>70 lat) oraz kobiet – odnotowano znaczącą korzyść w zakresie złożonego punktu końcowego, obejmującego śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach stwierdzono istotne korzyści w odniesieniu do tego punktu końcowego zarówno dla wszystkich pacjentów, jak i dla podgrup wysokiego ryzyka leczonych lizynoprylem lub kombinacją lizynoprylu z triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co sugeruje profilaktyczne działanie lizynoprylu.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach wykazano również znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu.”>8}

Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, stosowanie lizynoprylu wiązało się z częstszym występowaniem niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie skutkowało to proporcjonalnym wzrostem śmiertelności.⁹

Lizynopryl w nefropatii cukrzycowej

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano lizynopryl z antagonistą kanału wapniowego u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią charakteryzującą się mikroalbuminurią. Lizynopryl podawany w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował:¹⁰

• obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 13/10 mmHg
• zmniejszenie szybkości wydalania albuminy z moczem o 40%

W porównaniu z antagonistą kanału wapniowego, który wywoływał podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, u pacjentów leczonych lizynoprylem stwierdzono znaczące zmniejszenie szybkości wydalania albuminy z moczem. Dowodzi to, że hamowanie ACE przez lizynopryl wywołuje redukcję mikroalbuminurii poprzez bezpośrednie działanie na tkankę nerek, wykraczające poza efekt hipotensyjny.¹¹

Leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co potwierdzono poprzez brak istotnego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).¹²

Lizynopryl – badania dotyczące podwójnej blokady układu RAA

W dużych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹³

Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, odnotowano większą liczbę zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także częstsze występowanie istotnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek).¹⁶

Lizynopryl – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym zastosowano następujący schemat dawkowania:¹⁷

• pacjenci o masie ciała <50 kg: 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• pacjenci o masie ciała ≥50 kg: 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Po dwóch tygodniach terapii lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w czasie najmniejszego stężenia w osoczu w sposób zależny od dawki, przy czym trwałą skuteczność przeciwnadciśnieniową obserwowano przy dawkach powyżej 1,25 mg.¹⁸

Efekt ten potwierdzono w fazie odstawienia, gdy wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o około 9 mmHg u pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było spójne w różnych podgrupach demograficznych: wiek, skala Tannera, płeć i rasa.¹⁹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych). Substancja hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.²⁰

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dusznicy bolesnej nie został w pełni wyjaśniony, jednak substancja zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne poprzez dwa następujące mechanizmy:²¹

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, obniżając całkowity opór obwodowy (afterload). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, zmniejszenie obciążenia mięśnia sercowego redukuje zużycie energii i zapotrzebowanie na tlen.²²
2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i w obszarach niedokrwiennych. To rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna, angina Prinzmetala).²³

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się nagłych spadków ciśnienia tętniczego.²⁴

U pacjentów z dusznicą bolesną podanie amlodypiny w jednej dawce raz na dobę skutkuje:²⁵

• wydłużeniem całkowitego czasu wysiłku fizycznego
• wydłużeniem czasu do wystąpienia napadu dusznicy
• wydłużeniem czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• zmniejszeniem częstości występowania napadów dusznicy
• zmniejszeniem konieczności stosowania tabletek nitrogliceryny

Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych i nie zmienia profilu lipidowego osocza. Jest odpowiednia do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.²⁶

Amlodypina w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z próbami wysiłkowymi u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego pacjentów, ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.²⁷

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u chorych z niewydolnością serca.²⁸

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych lub wyników diagnostycznych wskazujących na niedokrwienną chorobę serca, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się z większą liczbą zgłoszeń obrzęku płuc.²⁹

Amlodypina w badaniu ALLHAT

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako terapie pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³⁰

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa związana z miażdżycą tętnic (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie HDL-C 31}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa związana z miażdżycą tętnic (ogółem 51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory zdiagnozowany na podstawie badania elektrokardiograficznego lub echokardiograficznego (20,9%)
• palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między terapią amlodypiną a chlortalidonem: RR 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65.³²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych badania częstość występowania niewydolności serca (element złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco wyższa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w ogólnej śmiertelności między grupami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Lisinopril/Amlodipine Alkaloid" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlorotalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p 33

Amlodypina u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Obie dawki amlodypiny powodowały istotnie większe obniżenie ciśnienia skurczowego niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była statystycznie istotna.³⁴

Nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie określono również długotrwałego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu dorosłości.³⁵