Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Lizynopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA03). Mechanizm działania lizynoprylu związany jest z hamowaniem aktywności konwertazy angiotensyny w osoczu, co wykazano w badaniach in vivo, gdzie zaobserwowano zależność między tym hamowaniem a stężeniem lizynoprylu w surowicy krwi.¹

Mechanizm działania

Korzystne działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca wynika głównie z hamowania osoczowego układu renina-angiotensyna-aldosteron. Renina, jako endogenny enzym syntetyzowany przez nerki i uwalniany do krążenia, przekształca angiotensynogen do angiotensyny I (względnie nieaktywny dekapeptyd). Następnie konwertaza angiotensyny (peptydylodipeptydaza) przekształca angiotensynę I do angiotensyny II, która jest silnym czynnikiem kurczącym naczynia krwionośne, odpowiedzialnym za skurcz tętnic i podwyższenie ciśnienia tętniczego, a także stymulującym nadnercza do wydzielania aldosteronu.²

Zahamowanie konwertazy angiotensyny prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje osłabieniem działania naczynioskurczowego oraz redukcją wydzielania aldosteronu. Choć ten ostatni efekt jest niewielki, to w połączeniu z utratą sodu i płynów może powodować nieznaczny wzrost stężenia potasu w surowicy. Warto zauważyć, że przerwanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny wywołuje zwiększenie aktywności reninowej osocza.³

Konwertaza angiotensyny pełni również funkcję rozkładu bradykininy (kininy peptydowej o silnym działaniu rozkurczowym na naczynia) do nieczynnych metabolitów. Zahamowanie tego enzymu powoduje zwiększenie aktywności układu kalikreinowo-kininowego zarówno w krążeniu ogólnoustrojowym, jak i miejscowo. Przyczynia się to do rozszerzenia naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandynowego. Ten mechanizm może odgrywać istotną rolę w działaniu hipotensyjnym inhibitorów konwertazy angiotensyny i być odpowiedzialnym za występowanie niektórych działań niepożądanych.⁴

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl powoduje redukcję ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. Badania hemodynamiczne wykazały, że lek powoduje znaczące zmniejszenie oporu tętnic obwodowych. Co istotne, zazwyczaj nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki ani na przesączanie kłębuszkowe.⁵

Profil czasowy działania lizynoprylu charakteryzuje się początkiem działania hipotensyjnego po około 1-2 godzinach od doustnego podania, maksymalnym efektem obserwowanym zwykle po 6-8 godzinach. Pełne działanie hipotensyjne określonej dawki lizynoprylu osiągane jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Przy stosowaniu zalecanych dawek dobowych efekt hipotensyjny utrzymuje się nawet podczas długotrwałego leczenia. Istotną cechą jest brak nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego po tymczasowym odstawieniu leku.⁶

Działanie w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że lizynopryl zmniejsza opór obwodowy i zwiększa pojemność żylną. Te efekty prowadzą do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego oraz redukcji ciśnienia napełniania lewej komory. Dodatkowo, podczas terapii lizynoprylem obserwuje się zwiększenie rzutu serca, wskaźnika wyrzutu oraz pojemności wysiłkowej.⁷

Inne doświadczenia kliniczne

Ostry zawał serca

U pacjentów z ostrym zawałem serca i stabilną hemodynamiką krążenia lizynopryl może zapobiegać powstawaniu dysfunkcji lewej komory serca, a także zapobiegać lub hamować rozwój niewydolności krążenia oraz zwiększać przeżywalność, szczególnie gdy jest stosowany w skojarzeniu z azotanami (badanie GISSI-III). W tym badaniu pacjenci, u których rozwinęła się ostra niewydolność serca (klasa II lub III wg Killipa) w wyniku zawału, odnosili znacznie większe korzyści z leczenia lizynoprylem niż pacjenci bez tych powikłań (klasa I wg Killipa). Należy zaznaczyć, że pacjenci z klasy IV wg Killipa zostali wykluczeni z badania, więc brakuje danych dotyczących leczenia tej grupy.⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-16 lat) oceniano skuteczność lizynoprylu podawanego raz na dobę. Dawkowanie było uzależnione od masy ciała pacjenta:

• pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg
• pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg

Wyniki badania wykazały, że po 2 tygodniach stosowania lizynopryl podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, a skuteczność przeciwnadciśnieniową zaobserwowano dla dawek większych niż 1,25 mg.⁹

Skuteczność ta została potwierdzona w fazie odstawiania leku, gdzie ciśnienie rozkurczowe u pacjentów z grupy placebo zwiększyło się o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów kontynuujących przyjmowanie lizynoprylu w średnich i dużych dawkach. Działanie przeciwnadciśnieniowe zależne od dawki zostało wykazane w różnych podgrupach demograficznych, uwzględniających wiek, dojrzałość według skali Tannera, płeć oraz rasę.¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wpływ jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II badano w dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Badania te nie wykazały znacząco korzystnego wpływu takiej terapii skojarzonej na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Zaobserwowano natomiast większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zostało zakończone wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanego wyniku terapii. Zarówno liczba przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹²