Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest substancją czynną o asymetrycznym atomie węgla, występującą w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt Linorion zawiera lenalidomid jako mieszaninę racemiczną, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Substancja wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednakże największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu dawki. Badania przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów wykazały, że stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych ma wpływ na wchłanianie lenalidomidu, powodując około 20% obniżenie wartości AUC oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, produkt Linorion może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu. Badania in vitro z (¹⁴C)-lenalidomidem wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Stwierdzono obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej w ilości mniejszej niż 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę. Substancja jest niewykrywalna w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia jej podawania.<sup data-drug="Linorion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (6

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji metabolicznych przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami tych enzymów. Ponadto, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2).⁸

Badania in vivo potwierdziły brak działania hamującego lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Eliminacja

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim zakresie – aż 82% dawki wydalane jest w niezmienionej postaci przez nerki. Metabolity lenalidomidu stanowią niewielki odsetek wydalanej dawki: hydroksy-lenalidomid (4,59%) oraz N-acetylo-lenalidomid (1,83%).¹⁰

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki, które odpowiada za 90% całkowitego wydalania, podczas gdy z kałem wydalane jest jedynie 4% substancji. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział aktywnego wydalania w procesie eliminacji.¹¹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzone na osobach w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Jednak ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz kontrolowanie czynności nerek.¹³

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) wykazały istotną zależność między stopniem upośledzenia czynności nerek a eliminacją substancji. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC).<sup data-drug="Linorion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. […] Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (14

Wartość AUC była większa około 2,5-, 4- lub 5-krotnie odpowiednio u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do łączonej grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 15}

Należy podkreślić, że niewydolność nerek nie wpływa na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% substancji czynnej.¹⁶

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne populacyjne objęły osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazały one, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu i tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.”>17}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne)

Oznacza to, że ekspozycja na lenalidomid w osoczu nie jest istotnie zależna od powyższych czynników.¹⁸