Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych lenalidomidu, substancji czynnej zawartej w preparacie Linorion, zgromadzono istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz innych aspektów bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Przeprowadzono szczegółowe badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wskazują, że lenalidomid wywiera teratogenny wpływ na rozwijające się płody. U potomstwa samic małp, którym podawano lek w trakcie ciąży, obserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu
• Różnorodne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów odnotowano również szereg zmian w narządach wewnętrznych, takich jak:³

• Odbarwienia narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Warto podkreślić, że chociaż te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów króliczych.⁵

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ostre działanie toksyczne. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów po wielokrotnym podawaniu doustnym dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech badanych dawkach (75, 150 i 300 mg/kg/dobę)
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

W badaniach na małpach wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁹

• Zwiększonej śmiertelności
• Znacznej toksyczności, obejmującej:
  • Znaczną utratę masy ciała
  • Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotok wielonarządowy
  • Zapalenie przewodu pokarmowego
  • Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Natomiast, przy niższych dawkach – 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez maksymalnie 1 rok zaobserwowano:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹¹

Badania potencjału mutagennego

Wykonano szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹²

Badania in vitro obejmowały testy na:

• Mutacje bakterii
• Limfocyty ludzkie
• Komórki chłoniaka myszy
• Transformację komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo dotyczyły:

• Mikrojąderek komórkowych szczura

Wszystkie przeprowadzone testy ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Badania rakotwórczości

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności (potencjału rakotwórczego) lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie profilu bezpieczeństwa tego związku w kontekście długoterminowego stosowania.¹⁴