Specjalne ostrzeżenia
Linorion

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Lenalidomid (Linorion) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg istotnych zagrożeń i środków ostrożności, które należy wdrożyć przed i w trakcie leczenia. Wszystkie zalecenia przedstawione poniżej muszą być ściśle przestrzegane w celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów.¹

Program zapobiegania ciąży – teratogenność

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, substancji o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach przedklinicznych lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu podczas ciąży należy oczekiwać działania teratogennego u ludzi.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria dla kobiet niemogących zajść w ciążę

Pacjentka jest uznawana za niemogącą zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)⁵
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa⁶
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia⁷
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁸

Warunki zapobiegania ciąży u kobiet

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:⁹

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka¹⁰
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia¹¹
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji¹²
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji¹³
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę¹⁴
• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego¹⁵
• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów¹⁶
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu¹⁷

Warunki dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz niewykrywalny w spermie po 3 dniach od zakończenia podawania substancji. Ze względu na środki ostrożności oraz przypadki z wydłużonym czasem wydalania (np. przy niewydolności nerek), wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:¹⁸

• Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę¹⁹
• Rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki²⁰
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania przez mężczyznę produktu Linorion lub krótko po zaprzestaniu jego stosowania, mężczyzna powinien natychmiast poinformować o tym fakcie lekarza prowadzącego, a partnerka powinna zostać skierowana do specjalisty w dziedzinie teratologii²¹

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia oraz w przypadku przerwy w stosowaniu leku, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.²²

Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do odpowiednio przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej antykoncepcji.²³

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży obejmują:²⁴

• Implanty²⁵
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel²⁶
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot²⁷
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów²⁸
• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy²⁹
• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)³⁰

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.³¹

Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.³²

Należy również pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.³³

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.³⁴

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.³⁵

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.³⁶

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy przeprowadzić pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której zapisano lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczęcia leczenia.³⁷

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek.³⁸

Dodatkowe środki ostrożności

Należy pouczyć pacjentów, aby:³⁹

• Nigdy nie przekazywali leku innej osobie
• Zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego ich usunięcia
• Podczas leczenia i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu nie oddawali krwi⁴⁰

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.⁴¹

Materiały edukacyjne i ograniczenia w przepisywaniu oraz wydawaniu leku

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, udzielić porad na temat antykoncepcji oraz wskazówek dotyczących wykonywania testów ciążowych.⁴²

Osoba przepisująca lek musi:⁴³

• Poinformować pacjentów obu płci o znanym zagrożeniu teratogennym
• Objaśnić ścisłe zasady dotyczące zapobiegania ciąży określone w Programie Zapobiegania Ciąży
• Przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną
• Wypełnić kartę pacjenta i/lub równoważne narzędzie zgodne z krajowym systemem

Wprowadzono krajowy system kontrolowanej dystrybucji, obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku oraz zbierania danych dotyczących wskazania.⁴⁴

Idealnymi warunkami są:⁴⁵

• Wystawienie recepty i wydanie leku tego samego dnia
• Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego testu ciążowego z wynikiem negatywnym

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni.⁴⁶

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka i w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).⁴⁷

Powikłania zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.⁴⁸

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem w monoterapii wiązało się z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej.⁴⁹

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko obserwowano podczas stosowania lenalidomidu z melfalanem i prednizonem.⁵⁰

Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.⁵¹

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszą zakrzepicą, powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie możliwe do modyfikacji czynniki ryzyka. Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą dodatkowo zwiększać ryzyko zakrzepicy.⁵²

Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.⁵³

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy pouczyć pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej oraz obrzęki kończyn.⁵⁴

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.⁵⁵

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta i opanowaniu objawów, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.⁵⁶

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy oceniać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.⁵⁷

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. Aby kontrolować cytopenie, należy wykonywać pełne badania morfologii krwi, w tym:⁵⁸

• Liczbę krwinek białych z rozmazem
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny
• Hematokryt

Badania należy wykonywać:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.⁵⁹

W przypadku wystąpienia neutropenii może być konieczne przerwanie podawania produktu i/lub zmniejszenie dawki, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjenci powinni być pouczeni o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.⁶⁰

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy krwawień, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza podczas jednoczesnego podawania leków mogących wywoływać krwawienie.⁶¹

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.⁶²

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.⁶³

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej w powiązaniu ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem, melfalanem i prednizonem, monoterapią lenalidomidem lub długotrwałym stosowaniem lenalidomidu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁶⁴

Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie.⁶⁵

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z przeciwnowotworowym działaniem lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zakończone zgonem.⁶⁶

Ryzyko TLS i TFR dotyczy szczególnie pacjentów z dużym rozmiarem guza przed leczeniem.⁶⁷

Chłoniak grudkowy

W przypadku chłoniaka grudkowego zaleca się:⁶⁸

• Ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR, która może naśladować progresję choroby
• U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia kontrolowanie objawów kortykosteroidami, NLPZ i/lub opioidowymi lekami przeciwbólowymi
• Podjęcie decyzji o rozpoczęciu terapii TFR po szczegółowej ocenie klinicznej pacjenta
• Ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę pod kątem TLS
• Odpowiednie nawodnienie pacjentów i profilaktykę TLS dodatkowo do cotygodniowych badań biochemicznych w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁶⁹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki reakcji alergicznych, w tym:⁷⁰

• Obrzęk naczynioruchowy
• Reakcje anafilaktyczne
• Ciężkie reakcje skórne:
  • Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
  • Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach tych reakcji i o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.⁷¹

Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku:⁷²

• Obrzęku naczynioruchowego
• Reakcji anafilaktycznej
• Wysypki złuszczającej lub pęcherzowej
• Podejrzenia SJS, TEN lub DRESS

Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.⁷³

Szczególnej obserwacji należy poddać pacjentów, u których uprzednio występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem.⁷⁴

Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁷⁵

Nietolerancja laktozy

Kapsułki leku Linorion zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷⁶

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid z deksametazonem obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (SPM) – 3,98 na 100 osobolat w porównaniu do grup kontrolnych – 1,38 na 100 osobolat. Nieinwazyjne SPM to głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry, natomiast inwazyjne SPM to przede wszystkim guzy lite.⁷⁷

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim niekwalifikujących się do przeszczepu obserwowano:⁷⁸

• 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u osób otrzymujących lenalidomid z melfalanem i prednizonem do progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem i prednizonem (0,36 na 100 osobolat)
• 2,12-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem i prednizonem (0,74 na 100 osobolat)⁷⁹

U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy:⁸⁰

• Częstość hematologicznych SPM (0,16 na 100 osobolat) nie była zwiększona w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan z prednizonem (0,79 na 100 osobolat)
• Obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat)⁸¹

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00-0,16 na 100 osobolat, a częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21-1,04 na 100 osobolat.⁸²

Zwiększone ryzyko SPM jest istotne również w NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Pomimo że ryzyko to nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy je brać pod uwagę rozważając stosowanie lenalidomidu.⁸³

Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo.⁸⁴

Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo.⁸⁵

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu z wykorzystaniem dużych dawek melfalanu i ASCT należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed i w trakcie leczenia, używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych w celu monitorowania rozwoju SPM.⁸⁶

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z MDS

Zmienne ze stanu początkowego, w tym złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów zależnych od przetoczeń z delecją 5q.⁸⁷

W analizie badań klinicznych dotyczących lenalidomidu u pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%). Szacowane ryzyko u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, a u pacjentów z delecją 5q i jedną dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną – 17,3%.⁸⁸

W związku z tym stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z MDS związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁸⁹

Status genu TP53 również ma znaczenie. U 20-25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja genu TP53, co wiąże się z większym ryzykiem progresji do AML. W analizie badania MDS-004, ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat wynosiło 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 i tylko 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p=0,0038).⁹⁰

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka SPM w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab.⁹¹

Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (AML) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 0,29 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab.⁹²

Częstość hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab, przy medianie czasu obserwacji 30,59 miesiąca.⁹³

Nieczerniakowy rak skóry stanowi stwierdzone zagrożenie i obejmuje przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry. Pacjenci wymagają monitorowania w tym kierunku.⁹⁴

Podejmując decyzję o leczeniu lenalidomidem, należy uwzględnić zarówno potencjalne korzyści z jego stosowania, jak i ryzyko związane z SPM.⁹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne:⁹⁶

• Ostra niewydolność wątroby
• Toksyczne zapalenie wątroby
• Cytolityczne zapalenie wątroby
• Cholestatyczne zapalenie wątroby
• Mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby

Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa.⁹⁷

Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, które były zwykle bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych można rozważyć leczenie mniejszą dawką.⁹⁸

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy szczególnie starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko hematologicznych działań niepożądanych i hepatotoksyczności.⁹⁹

Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z lekami, które mogą zaburzać czynność wątroby.¹⁰⁰

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość zakażeń w porównaniu z pacjentami z NDMM niekwalifikującymi się do przeszczepu oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem.¹⁰¹

Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być ściśle monitorowani.¹⁰²

Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka) skontaktowali się z lekarzem, co pozwoli na wczesne wdrożenie leczenia i złagodzenie przebiegu choroby.¹⁰³

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Niektóre przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego zakończyły się zgonem.¹⁰⁴

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do:¹⁰⁵

• Wystąpienia rozsianego półpaśca
• Zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca
• Ocznej postaci półpaśca

Sytuacje te wymagały tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B, prowadzącą w niektórych przypadkach do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia lenalidomidem i wprowadzeniem odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.¹⁰⁶

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹⁰⁷

Należy zachować ostrożność, stosując lenalidomid u pacjentów z przebytym zakażeniem HBV, w tym u pacjentów HBc-dodatnich, ale HBsAg-ujemnych. Pacjentów tych należy uważnie obserwować przez cały okres leczenia pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV.¹⁰⁸

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym śmiertelne. PML występowała w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia. Przypadki zgłaszano najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej.¹⁰⁹

Lekarze powinni regularnie kontrolować pacjentów i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi. Pacjent powinien poinformować swojego partnera lub opiekuna o leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których sam pacjent nie jest świadomy.¹¹⁰

Ocena PML powinna obejmować:¹¹¹

• Badanie neurologiczne
• Diagnostykę metodą rezonansu magnetycznego mózgu
• Analizę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsję mózgu z testowaniem na JCV

Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje i badania.

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie leku do czasu wykluczenia rozpoznania. Jeśli badania potwierdzą PML, konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania lenalidomidu.¹¹²

Tolerancja u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Wyższa częstość nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) występowała u pacjentów: ^{75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny 113}

• W wieku > 75 lat
• Ze szpiczakiem III stopnia według międzynarodowego systemu stopniowania
• Ze sprawnością w skali ECOG ≥ 2
• Z klirensem kreatyniny < 60 ml/min

Pacjenci z tymi cechami powinni być szczególnie uważnie obserwowani pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej.<sup data-drug="Linorion" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, z uwzględnieniem wieku, szpiczaka III stopnia zaawansowania, sprawności w skali ECOG ≥ 2 lub klirensu kreatyniny 114

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.¹¹⁵

Zawartość sodu

Każda kapsułka leku Linorion zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.¹¹⁶