Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

Pregabalina, substancja czynna preparatu Linefor, została poddana szerokiej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Tolerancja i wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Podczas badań toksyczności po wielokrotnym podaniu leku u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, który manifestował się poprzez:

• zmniejszenie aktywności
• nadmierną aktywność
• ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Te objawy neurologiczne były zależne od dawki i ekspozycji na lek.²

Wpływ na narząd wzroku

Istotną obserwacją w badaniach długoterminowych było zwiększenie częstości występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Efekt ten obserwowano po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.³

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie wykazuje potencjału teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów zwierząt doświadczalnych. Jednakże toksyczność dla płodów obserwowano u szczurów i królików, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek znacząco większych od tych stosowanych terapeutycznie u ludzi.⁴

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej zaobserwowano, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, gdy ekspozycja na lek była ponad 2 razy większa od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność

Badania na szczurach wykazały, że pregabalina może wywierać niekorzystny wpływ na płodność zarówno samców, jak i samic, jednak tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną obserwowaną u ludzi. Zaobserwowano również niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia, jednak efekt ten:

• miał charakter przemijający
• występował wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną
• w niektórych przypadkach był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów

W związku z powyższym, efekty te uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁶

Potencjał genotoksyczny

Pregabalina została poddana ocenie pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego w serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro (w probówce), jak i in vivo (w żywym organizmie). Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, czyli nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁷

Badania karcynogenności

Potencjał karcynogenny pregabaliny oceniono w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nowotworowych nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁸

U myszy wyniki były bardziej złożone:

• przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów
• przy większych ekspozycjach stwierdzono zwiększoną częstość występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)

Mechanizm powstawania tych guzów u myszy nie był związany z działaniem genotoksycznym, ale z zmianami dotyczącymi płytek krwi i związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych oraz w ograniczonych obserwacjach długoterminowych prowadzonych u szczurów i ludzi nie stwierdzono zmian w płytkach krwi. Nie ma zatem dowodów, które wskazywałyby na ryzyko karcynogenne pregabaliny u ludzi.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania przedkliniczne wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych występujących u szczurów dorosłych. Istotną różnicą była jednak zwiększona wrażliwość młodych szczurów na działanie pregabaliny. Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych zwierząt obserwowano:

1. objawy kliniczne dotyczące ośrodkowego układu nerwowego:
   • nadreaktywność
   • bruksizm (zgrzytanie zębami)
2. zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁰

Interesującym efektem neuropsychologicznym było osłabienie reakcji na dźwięk u młodych szczurów po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Efekt ten obserwowano 1-2 tygodnie po ekspozycji, natomiast po 9 tygodniach od ekspozycji nie był już widoczny, co wskazuje na jego przemijający charakter.¹¹

Imlikacje danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa stosowania u ludzi

Całościowa ocena danych z badań przedklinicznych pregabaliny pozwala stwierdzić, że substancja ta jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi. Większość efektów toksycznych obserwowano przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną, co wskazuje na zadowalający margines bezpieczeństwa leku Linefor w praktyce klinicznej.¹