Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych i jest sklasyfikowana w kategorii innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX16). Pod względem chemicznym stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest specyficzne wiązanie z pomocniczą podjednostką α2-δ otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta stanowi fundament działania terapeutycznego leku w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny została potwierdzona w leczeniu kilku typów bólu neuropatycznego. Badania kliniczne wykazały jej efektywność w przypadku neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących innych modeli bólu neuropatycznego.³

Ocena kliniczna pregabaliny obejmowała 10 kontrolowanych badań klinicznych trwających do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Wyniki wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania.⁴

Istotną cechą działania przeciwbólowego pregabaliny jest szybki początek efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni u pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w pierwszym tygodniu terapii, a efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Efektywność leczenia pregabaliną w obwodowym bólu neuropatycznym potwierdza wysoki odsetek pacjentów z istotną poprawą. W kontrolowanych badaniach klinicznych 35% pacjentów leczonych pregabaliną i 18% pacjentów przyjmujących placebo odczuwało poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu. Przy analizie uwzględniającej występowanie senności jako działania niepożądanego stwierdzono, że wśród pacjentów bez uczucia senności poprawę taką obserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę i 18% pacjentów przyjmujących placebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, poprawę obserwowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i u 16% przyjmujących placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne wykazało, że u 22% pacjentów leczonych pregabaliną i u 7% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50%.⁷

Padaczka

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki oceniano w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, stosując schematy dawkowania BID lub TID. Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dla obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Znaczącym aspektem działania przeciwpadaczkowego pregabaliny jest szybki początek działania – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji obejmującym pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) zaobserwowano działania niepożądane podobne do występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono kompleksową ocenę skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny u pacjentów pediatrycznych w następujących badaniach:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem, odpowiednio 54-osobowej i 431-osobowej grupy dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Badania te wykazały częstsze występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, niż w analogicznych badaniach u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 16 lat) zastosowano trzy grupy terapeutyczne:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (p=0,0068 versus placebo), 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (p=0,2600 versus placebo) oraz 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano trzy schematy leczenia:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc. na dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc. na dobę
• placebo

Wyniki wykazały, że mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wyniosła, odpowiednio, 4,7 i 3,8 w grupie pacjentów otrzymujących pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę, 5,4 i 1,4 w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę, oraz 2,9 i 2,3 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc. na dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z częstością ich występowania w grupie otrzymującej placebo (p=0,0223); w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹³

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), 219 badanych (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat) przypisano do trzech grup terapeutycznych:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg na dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę, pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc. na dobę oraz w grupie otrzymującej placebo, odpowiednio, 41,3%, 38,9% i 41,7%.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była również oceniana w 1 kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania BID. Istotnym jest fakt, że nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Jednocześnie warto podkreślić, że pregabalina i lamotrygina charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

¹⁶

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, również w leczeniu GAD zaobserwowano szybki początek działania pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A) było widoczne już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo, co potwierdza istotną skuteczność kliniczną leku w tym wskazaniu.¹⁸

Wpływ na widzenie

W kontrolowanych badaniach klinicznych zaobserwowano, że niewyraźne widzenie występowało u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ważnym jest jednak fakt, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w kontekście funkcji wzrokowych zostało szczegółowo zbadane. W kontrolowanych badaniach klinicznych u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne obejmujące:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań przedstawia poniższa tabela:

²⁰