Właściwości farmakokinetyczne
Levosimendan Zentiva 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan (Levosimendan Zentiva, 2,5 mg/mL, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek terapeutycznych 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min. Oznacza to, że stężenie leku w osoczu wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki w tym przedziale terapeutycznym.¹

Dystrybucja leku

Objętość dystrybucji (Vss) lewozymendanu wynosi około 0,2 L/kg, co wskazuje na stosunkowo ograniczoną dystrybucję w tkankach. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (97-98%), głównie z albuminą. Metabolity lewozymendanu wykazują znacznie niższy stopień wiązania z białkami: dla OR-1855 wskaźnik ten wynosi 39%, a dla OR-1896 – 42% u pacjentów.²

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan podlega całkowitemu metabolizmowi, a ilości niezmienionego leku macierzystego wydalane z moczem i kałem są pomijalne. Lek metabolizowany jest dwoma głównymi szlakami:³

• Sprzężenie z nieaktywną cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny – główny szlak metaboliczny⁴
• Redukcja w jelicie (około 5% lewozymendanu) do czynnego metabolitu aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po ponownej absorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do drugiego czynnego metabolitu OR-1896⁵

Proces acetylacji metabolitów lewozymendanu jest uwarunkowany genetycznie. U osób szybko acetylujących stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe niż u osób acetylujących wolniej, jednak nie wpływa to na działanie hemodynamiczne leku w zalecanych dawkach.⁶

Po podaniu lewozymendanu jedynymi istotnymi metabolitami wykrywalnymi w krążeniu dużym są OR-1855 i OR-1896. Metabolity te osiągają równowagę w warunkach in vivo w wyniku procesów acetylacji i deacetylacji, kontrolowanych przez enzym polimorficzny N-acetylotransferazę 2. U osób wolno acetylujących dominuje metabolit OR-1855, natomiast u osób szybko acetylujących – OR-1896. Ogólna ekspozycja na oba metabolity jest podobna u osób wolno i szybko acetylujących, nie ma również różnicy w działaniu hemodynamicznym pomiędzy tymi grupami.⁷

Szczególnie istotną cechą metabolitów lewozymendanu jest ich zdolność do wywoływania wydłużonego działania hemodynamicznego, które może trwać 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji leku.⁸

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że ani lewozymendan, ani jego metabolity, przy stężeniach osiąganych podczas terapeutycznego dawkowania, nie hamują aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450:⁹

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

Ponadto, lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, a metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C9.¹⁰

Kliniczne badania interakcji lekowych z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9, a inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu.¹¹

Eliminacja leku

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg, a okres półtrwania około 1 godziny. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, przy czym 54% dawki wydalane jest z moczem, a 44% z kałem.¹²

Ponad 95% dawki jest wydalane w ciągu jednego tygodnia, a pomijalnie małe ilości lewozymendanu (<0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem.¹³

Metabolity OR-1855 i OR-1896 tworzą się w niewielkich ilościach (około 5% dawki lewozymendanu) i są eliminowane z krwioobiegu powoli. Osiągają one maksymalne stężenie w osoczu około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu, a ich okres półtrwania wynosi około 75-80 godzin. Metabolity te ulegają sprzężeniu lub filtracji nerkowej i są wydalane głównie z moczem.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Lewozymendanu nie należy podawać dzieciom ani młodzieży. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki leku po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 6 lat, które są podobne do danych uzyskanych u dorosłych. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki czynnych metabolitów lewozymendanu w populacji pediatrycznej.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu była przedmiotem badań u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez współistniejącej niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na lek może być nieznacznie zmniejszona.¹⁶

W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie zaobserwowano:¹⁷

• Nieznacznie zwiększoną niezwiązaną frakcję lewozymendanu
• Zwiększone pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) nawet do 170%

Przewiduje się, że wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 będzie mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹⁸

Lewozymendan nie ulega usuwaniu przez dializę. Natomiast metabolity OR-1855 i OR-1896 podlegają dializie, ale z niskim klirensem dializacyjnym (około 8-23 mL/min). Czterogodzinna sesja dializacyjna ma jedynie niewielki wpływ na ogólną ekspozycję na te metabolity.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w stopniu wiązania z białkami w porównaniu do osób zdrowych.²⁰

Farmakokinetyka lewozymendanu i jego metabolitów (OR-1855 i OR-1896) jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według skali Child-Pugh). Jedyną różnicą jest nieco wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896 u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Inne czynniki demograficzne

Analiza populacyjna wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Natomiast ta sama analiza wykazała, że objętość dystrybucji i całkowity klirens leku zależą od masy ciała pacjenta.²²