Właściwości farmakodynamiczne lewozymendanu

Lewozymendan należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako terapia kardiologiczna, inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy (kod ATC: C01CX08). Jako substancja aktywna wykazuje unikalne mechanizmy działania w układzie sercowo-naczyniowym, które pozwalają na jej zastosowanie w leczeniu ostrej niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Główne działanie farmakodynamiczne lewozymendanu polega na zwiększaniu wrażliwości białek kurczliwych miokardium na jony wapnia. Efekt ten jest osiągany poprzez specyficzne wiązanie się z troponiną C serca w sposób zależny od wapnia. Dzięki temu lewozymendan zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, co istotne – nie zaburzając przy tym relaksacji komór serca w fazie rozkurczu.²

Dodatkowo, lewozymendan wykazuje właściwości wazodylatacyjne poprzez otwieranie ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm ten prowadzi do rozszerzenia tętniczych naczyń oporowych (włączając naczynia wieńcowe) oraz żylnych naczyń objętościowych. Badania in vitro wskazują również, że lewozymendan działa jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy, jednak znaczenie kliniczne tego efektu w stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne.³

Efekty hemodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca podwójne działanie lewozymendanu – dodatnie działanie inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne – skutkuje korzystnymi zmianami hemodynamicznymi. Dochodzi do zwiększenia siły skurczu mięśnia sercowego oraz jednoczesnego zmniejszenia zarówno obciążenia wstępnego (preload), jak i obciążenia następczego (afterload). Istotną klinicznie cechą leku jest zachowanie prawidłowej funkcji rozkurczowej serca. Dodatkową właściwością lewozymendanu jest zdolność pobudzania tzw. ogłuszonego mięśnia sercowego u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub po leczeniu trombolitycznym.⁴

Badania hemodynamiczne przeprowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i pacjentach ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca, wykazały zależny od dawki efekt lewozymendanu. Obserwowano go podczas podawania dożylnego w dawce nasycającej (od 3 mikrogramów/kg do 24 mikrogramów/kg mc.) oraz w postaci infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min).⁵

W porównaniu do placebo, lewozymendan powoduje:⁶

• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Zwiększenie objętości wyrzutowej
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej
• Zwiększenie częstości czynności serca
• Obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych
• Obniżenie ciśnienia w prawym przedsionku
• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego

Infuzja lewozymendanu wywiera korzystny wpływ na ukrwienie mięśnia sercowego poprzez zwiększenie przepływu wieńcowego u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych oraz poprawę perfuzji mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Istotne jest, że korzyści te są osiągane bez znaczącego zwiększenia zużycia tlenu przez serce.⁷

Dodatkowym efektem farmakodynamicznym leczenia z zastosowaniem infuzji dożylnej lewozymendanu jest znaczne obniżenie stężenia krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Przy zalecanych szybkościach infuzji, lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu.⁸

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność lewozymendanu

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lewozymendanu oceniano w licznych badaniach klinicznych, w których wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Poniżej przedstawione zostały najważniejsze badania kliniczne potwierdzające efektywność leku w ostrej niewydolności serca (ADHF) oraz w kardiochirurgii.⁹

Program REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych mających na celu porównanie skuteczności lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ostrej niewydolności serca (ADHF).¹⁰

REVIVE I

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym, które objęło 100 pacjentów z ADHF, podawano 24-godzinną infuzję lewozymendanu. Wyniki wykazały korzystną odpowiedź na leczenie, ocenioną w klinicznym złożonym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką.¹¹

REVIVE II

Badanie REVIVE II było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem kluczowym przeprowadzonym na 600 pacjentach z ADHF. Pacjentom podawano przez 10 minut nasycającą dawkę 6-12 mikrogramów/kg mc., a następnie zgodnie z protokołem prowadzono stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do dawki 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min przez okres 24 godzin. Takie podejście zapewniło poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy mimo dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszność.¹²

Do badania włączono pacjentów hospitalizowanych z ADHF, u których frakcja wyrzutowa lewej komory była mniejsza lub równa 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy i którzy odczuwali duszność spoczynkową. Dozwolone były wszystkie podstawowe metody leczenia z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Z badania wykluczono pacjentów z ciężkim zwężeniem dróg odpływu z komór serca, wstrząsem kardiogennym, ciśnieniem skurczowym ≤ 90 mmHg, częstością akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymującą się przez przynajmniej 5 minut) lub wymagających mechanicznej wentylacji.¹³

Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym wykazały, że u większego odsetka pacjentów leczonych lewozymendanem uzyskano poprawę stanu klinicznego, a u mniejszego odsetka nastąpiło pogorszenie (p = 0,015), co oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: po 6 godzinach, 24 godzinach i 5 dniach. Poziom natriuretycznego peptydu typu B (BNP) uległ istotnemu obniżeniu w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach oraz w ciągu 5 dni (p = 0,001).¹⁴

Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%), choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej. Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg w punkcie początkowym stanowiły czynniki zwiększające ryzyko śmierci.<sup data-drug="Levosimendan Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 15

Badanie SURVIVE

SURVIVE było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniem porównującym lewozymendan i dobutaminę. Głównym celem badania było określenie śmiertelności w ciągu 180 dni wśród 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne. Populacja pacjentów była ogólnie podobna do uczestników badania REVIVE II, jednak włączono także pacjentów bez niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% uczestników badania zostało włączonych ze względu na występowanie duszności spoczynkowej.¹⁶

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w zakresie głównego punktu końcowego, jakim była śmierć z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni (hazard względny = 0,91; przedział ufności 95% [0,74; 1,13]; p = 0,401). Jednak zaobserwowano przewagę liczbową lewozymendanu w dniu 5 (4% zgonów dla lewozymendanu vs 6% dla dobutaminy). Przewaga ta utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu vs 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna wśród osób otrzymujących podstawowe leczenie lekami beta-adrenolitycznymi. W obu grupach terapeutycznych, wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi w punkcie początkowym, zaobserwowano większy odsetek zgonów niż u pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi.¹⁷

Badanie LIDO

W badaniu LIDO wykazano, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego serca, a także do zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.¹⁸

Było to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie obejmujące 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy < 2,5 l/min/m2; ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP) >15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzja ciągła w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.<sup data-drug="Levosimendan Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>19

Etiologia niewydolności serca w badanej populacji obejmowała: niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej (47%) oraz idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową (45%). U 76% pacjentów występowała duszność spoczynkowa. Główne kryteria wyłączenia z badania obejmowały ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg oraz częstość czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę.²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025).²¹

Ocena objawów klinicznych wykazała, że u 68% pacjentów leczonych lewozymendanem zaobserwowano zmniejszenie duszności, w porównaniu do 59% pacjentów leczonych dobutaminą. Zmniejszenie uczucia zmęczenia odnotowano u 63% pacjentów w grupie lewozymendanu i 47% w grupie dobutaminy. Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą.²²

Badanie RUSSLAN

Badanie RUSSLAN było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa. Objęło ono 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny klinicznej wymagali wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. Wyniki nie wykazały istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy badanymi grupami.²³

W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na przeżywalność pacjentów w okresie do 6 miesięcy.²⁴

Badania kliniczne w kardiochirurgii

Lewozymendan poddano również ocenie w kontekście zastosowania w kardiochirurgii. Poniżej przedstawiono dwa najważniejsze badania kontrolowane placebo w tej dziedzinie.²⁵

Badanie LEVO-CTS

LEVO-CTS było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Lewozymendan (dawkowanie: 0,2 mikrograma/kg mc./min przez 60 minut, a następnie 0,1 mikrograma/kg mc./min przez 23 godziny) podawano od momentu wprowadzenia do znieczulenia pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35%. Badanie nie spełniło założeń dotyczących złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych.²⁶

Czteroskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia, nerkozastępcza terapia do 30 dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5 dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5 dnia) wystąpił u 24,5% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan oraz w 24,5% w grupie placebo (skorygowany OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54).²⁷

Dwuskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia lub użycie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5 dnia) wystąpił u 13,1% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 11,4% w grupie placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82). Po 90 dniach zgon wystąpił u 4,7% pacjentów w grupie lewozymendanu i 7,1% w grupie placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13).²⁸

W zakresie działań niepożądanych, niedociśnienie zaobserwowano u 36% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 33% w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 38% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 33% otrzymujących placebo.²⁹

Badanie LICORN

LICORN było zainicjowanym przez badaczy, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 336 dorosłych pacjentów z LVEF ≤40%, którzy byli zakwalifikowani do operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez). Pacjentom podawano wlew lewozymendanu w dawce 0,1 mikrograma/kg mc./min, bez dawki nasycającej, przez 24 godziny po indukcji znieczulenia.³⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było połączenie: wlewu amin katecholowych utrzymującego się dłużej niż 48 godzin, konieczności stosowania mechanicznych urządzeń wspomagających krążenie w okresie pooperacyjnym oraz konieczności leczenia nerkozastępczego. Punkt ten wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka, −7%; 95% CI, −17% do 3%).³¹

Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka było związane głównie z mniejszą potrzebą wlewu amin katecholowych po 48 godzinach. Śmiertelność w obserwacji 180-dniowej wyniosła 8% w grupie lewozymendanu i 10% w grupie placebo. W zakresie profilu bezpieczeństwa niedociśnienie obserwowano u 57% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 48% w grupie placebo, natomiast migotanie przedsionków wystąpiło u 50% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 40% otrzymujących placebo.³²