Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Levomethadone Hydrochloride Molteni

Dane przedkliniczne dotyczące lewometadonu chlorowodorku dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego opioidowego leku przeciwbólowego. Badania toksykologiczne, mutagenne, kancerogenne oraz dotyczące toksyczności reprodukcyjnej pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej zawartej w produkcie Levomethadone Hydrochloride Molteni, 2,5 mg/ml, roztwór doustny.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lewometadon charakteryzuje się określonymi parametrami letalności. W przypadku ostrego zatrucia przyczyną zgonu jest zatrzymanie oddechu. Parametry toksyczności ostrej dla lewometadonu zostały precyzyjnie określone – wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) po podaniu dożylnym wynoszą od 13,6 do 28,7 mg/kg masy ciała u myszy oraz 8,7 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach dotyczących toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej lewometadonu zidentyfikowano dwa główne narządy docelowe, które wykazują wrażliwość na działanie tej substancji. Są to:

• Układ oddechowy – obserwowano depresję oddechową, co jest zgodne z mechanizmem działania opioidów
• Wątroba – notowano zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), przerost komórek wątroby oraz eozynofilowe zmiany cytoplazmatyczne

Powyższe zmiany stanowią główne przejawy toksyczności narządowej obserwowane w modelach zwierzęcych podczas długotrwałej ekspozycji na lewometadon.³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego metadonu wykazała niejednoznaczne wyniki. Badania in vitro oraz in vivo nad genotoksycznością metadonu dostarczyły sprzecznych rezultatów, wskazując jedynie na niewielki efekt klastogenny (zdolność do uszkadzania chromosomów). Na podstawie dostępnych danych nie można jednoznacznie ocenić ryzyka genotoksycznego przy zastosowaniu klinicznym lewometadonu.⁴

W zakresie potencjału kancerogennego, długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego metadonu.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Dane dotyczące toksyczności reprodukcyjnej samego lewometadonu są ograniczone, ponieważ substancja ta nie została wystarczająco zbadana w tym zakresie. Do oceny profilu bezpieczeństwa wykorzystuje się informacje na temat racemicznej mieszaniny D,L-metadonu.⁶

Badania na modelach zwierzęcych wykazały następujące efekty związane z toksycznością reprodukcyjną metadonu:

• U szczurów, którym podawano metadon przez 5 dni w dawce dobowej 20 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zmniejszenie masy gruczołu krokowego, pęcherzyków nasiennych i jąder⁷
• Wśród potomstwa samców leczonych metadonem (w dawkach do 38 mg/kg masy ciała na dobę) stwierdzono zwiększoną umieralność noworodków, sięgającą nawet 74%⁸
• Potomstwo samic szczurów uzależnionych od metadonu charakteryzowało się:
  • opóźnieniem rozwoju mózgu po urodzeniu
  • mniejszą masą ciała
  • zwiększoną śmiertelnością poporodową

⁹

• Doustne podawanie metadonu szczurom między 14. a 19. dniem ciąży prowadziło do znaczącego zmniejszenia stężenia testosteronu we krwi u potomstwa płci męskiej. Efekt ten prawdopodobnie może być odwrócony przez antagonistę opioidowego – nalokson.¹⁰

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na istotne ryzyko dotyczące toksyczności reprodukcyjnej, co powinno być brane pod uwagę podczas stosowania lewometadonu u pacjentów w wieku rozrodczym oraz u kobiet w ciąży.