Specjalne ostrzeżenia
Levomethadone Hydrochloride Molteni

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Levomethadone Hydrochloride Molteni

Lewometadon jest silnym opioidem wymagającym szczególnej uwagi podczas stosowania. Lek podlega rygorystycznym zasadom przepisywania i stosowania ze względu na ryzyko uzależnienia, depresji oddechowej oraz innych poważnych działań niepożądanych. Dokładna ocena wskazań i szczegółowa kontrola medyczna są niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta.¹

Szczególne sytuacje kliniczne wymagające wzmożonej uwagi

Szczególną ostrożność należy zachować w następujących przypadkach:²

• Ciąża i okres karmienia piersią
• Stany ze zmniejszoną świadomością
• Jednoczesne stosowanie substancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy i oddechowy
• Zaburzenia oddechowe od umiarkowanych do ciężkich
• Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe
• Niedociśnienie tętnicze w przypadku hipowolemii
• Rozrost gruczołu krokowego z zatrzymaniem moczu
• Zapalenie trzustki
• Zaburzenia dróg żółciowych
• Niedrożność i zapalne choroby jelit
• Guz chromochłonny
• Niedoczynność tarczycy
• Bradykardia
• Terapia lekami przeciwarytmicznymi klasy I i III

Problemy oddechowe

Lewometadon należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami oddychania, takimi jak:³

• Astma
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc
• Serce płucne
• Znacznie zmniejszona rezerwa oddechowa
• Wcześniejsze zaburzenia czynności oddechowej
• Hipoksja
• Hiperkapnia

Nawet standardowe dawki terapeutyczne lewometadonu mogą zmniejszyć czynność ośrodka oddechowego, podczas gdy jednocześnie opór oddechowy może zwiększyć się aż do wystąpienia bezdechu. U pacjentów szczególnie podatnych mogą wystąpić zaostrzenie wcześniej istniejącej astmy, wysypki skórne i eozynofilia.⁴

Ciśnienie wewnątrzczaszkowe

Działanie lewometadonu powodujące depresję oddechową i zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego może być znacząco nasilone w przypadku istniejącego wcześniej zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Z uwagi na profil terapeutyczny lewometadonu jako agonisty receptorów μ, substancję tę należy stosować z wyjątkową ostrożnością i tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne w leczeniu takich pacjentów.⁵

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków uspokajających

Jednoczesne stosowanie Levomethadone Hydrochloride Molteni i leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na te ryzyka, jednoczesne przepisywanie z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone tylko do pacjentów, dla których alternatywne metody leczenia nie są dostępne.⁶

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leków uspokajających z lewometadonem należy:⁷

• Stosować najniższą skuteczną dawkę obu leków
• Ograniczać czas leczenia do minimum
• Uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji
• Poinformować pacjentów i ich opiekunów o możliwych objawach niepożądanych

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem alkoholu

Jednoczesne stosowanie lewometadonu i alkoholu może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu podczas leczenia lewometadonem.⁸

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów

Lewometadon jest opioidem o wysokim potencjale uzależniającym. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co może prowadzić do kumulacji w organizmie. Pojedyncza dawka podawana codziennie w celu łagodzenia objawów może się kumulować i w skrajnych przypadkach doprowadzić do zgonu.⁹

Wielokrotne podawanie lewometadonu może prowadzić do rozwoju tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego. Odstawienie leku po wielokrotnym podaniu lub w przypadku uzależnienia, a także zastosowanie antagonisty opioidowego, powoduje wystąpienie objawów odstawienia.¹⁰

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie lewometadonu może prowadzić do przedawkowania i/lub zgonu. Ryzyko rozwoju zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów jest zwiększone u osób z wcześniejszymi zaburzeniami związanymi z używaniem substancji w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, u osób palących tytoń oraz pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi.¹¹

Pacjenci wymagają stałej obserwacji pod kątem zachowań związanych z poszukiwaniem leku, w tym zbyt wczesnego zgłaszania próśb o uzupełnienie dawki. Należy monitorować jednoczesne stosowanie opioidów i leków psychoaktywnych. W przypadku rozpoznania zaburzeń związanych z używaniem opioidów (OUD) należy rozważyć konsultację specjalisty ds. uzależnień.¹²

Zaburzenia oddychania w czasie snu

Opioidy, w tym lewometadon, mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, takie jak ośrodkowy bezdech senny (CSA) i hipoksemię związaną ze snem. Ryzyko CSA zwiększa się wraz z dawką. U pacjentów z rozpoznanym CSA należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.¹³

Równoczesne stosowanie innych substancji

Nadużywanie substancji odurzających i psychotropowych podczas terapii substytucyjnej lewometadonem może prowadzić do stanów zagrażających życiu i należy tego bezwzględnie unikać. Konieczne jest regularne kontrolowanie próbek moczu w celu wykrycia ewentualnego równoczesnego zażywania innych środków odurzających.¹⁴

Zaburzenia hormonalne

Długotrwałe stosowanie lewometadonu może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia hormonów płciowych i zwiększeniem stężenia prolaktyny. Objawami są: obniżone libido, impotencja lub brak miesiączki.¹⁵

Hipoglikemia

Hipoglikemię obserwowano w przypadkach przedawkowania metadonu (mieszaniny racemicznej lewometadonu i dekstrometadonu) lub podczas zwiększania dawki. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi podczas zwiększania dawki lewometadonu.¹⁶

Pacjenci wysokiego ryzyka

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku:¹⁷

• Pacjentów z grup szczególnego ryzyka
• Ostrych schorzeń jamy brzusznej
• Pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT
• Zaburzeń równowagi elektrolitowej, zwłaszcza hipokaliemii
• Zaburzeń rytmu serca
• Niewydolności nadnerczy

Szczególne sytuacje kliniczne wymagające dostosowania dawkowania

Zmniejszenie dawki zaleca się u:¹⁸

• Pacjentów w podeszłym wieku
• Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby
• Pacjentów w złym stanie ogólnym

Siła działania

Należy pamiętać, że siła działania lewometadonu jest około dwukrotnie większa niż racematu metadonu, co ma kluczowe znaczenie przy ustalaniu dawkowania.¹⁹

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania i przechowywania

Stosowanie lewometadonu przez osoby bez tolerancji na opioidy stanowi zagrożenie dla życia i może prowadzić do śmierci w wyniku zatrzymania oddechu. Z tego powodu lek należy przechowywać w bezpiecznym miejscu, poza zasięgiem dzieci.²⁰

Levomethadone Hydrochloride Molteni jest przeznaczony wyłącznie do stosowania doustnego. Nadużywanie poprzez dożylne podawanie leku może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, takich jak sepsa, zapalenie żył lub zatorowość płucna.²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania Levomethadone Hydrochloride Molteni u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej.²²

Testy antydopingowe

Stosowanie lewometadonu może powodować pozytywne wyniki testów antydopingowych. Ponadto, stosowanie leku jako substancji dopingującej może poważnie zaszkodzić zdrowiu pacjenta.²³

Informacje o składnikach pomocniczych

Levomethadone Hydrochloride Molteni zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).²⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Lewometadon wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne kliniczne znaczenie. Interakcje mogą mieć charakter zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny, wpływając na działanie lewometadonu. W zależności od dowodów klinicznych, może być wymagane dostosowanie dawki lewometadonu i/lub leków stosowanych jednocześnie.²⁵

Przeciwwskazane połączenia

Następujące kombinacje leków są przeciwwskazane:²⁶

• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – zgłaszano zagrażające życiu reakcje dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, oddychania i krążenia przy stosowaniu w ciągu 14 dni przed zastosowaniem opioidów
• Pentazocyna i buprenorfina – u pacjentów uzależnionych od heroiny lub u pacjentów poddanych terapii substytucyjnej metadonem, mogą powodować pojawienie się objawów odstawienia. Buprenorfiny nie należy stosować wcześniej niż po 20 godzinach od przerwania stosowania lewometadonu.²⁷

Interakcje powodujące nasilenie działania depresyjnego na OUN

Zwiększenie depresyjnego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy i możliwe wystąpienie depresji oddechowej może nastąpić przy jednoczesnym stosowaniu z następującymi lekami:²⁸

• Inne leki przeciwbólowe działające ośrodkowo (także inne opioidy)
• Alkohol
• Pochodne fenotiazyny
• Barbiturany i inne leki nasenne oraz substancje odurzające
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu – ich jednoczesne stosowanie z opioidami zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu addytywnego działania depresyjnego na OUN²⁹

Leki wpływające na działanie lewometadonu

Działanie lewometadonu może się nasilić przy stosowaniu następujących leków przeciwnadciśnieniowych:³⁰

• Rezerpina
• Klonidyna
• Urapidyl
• Prazosyna

Leki hamujące metabolizm lewometadonu

Przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących metabolizm enzymatyczny lewometadonu w wątrobie (układ cytochromu P450) może dojść do zwiększenia stężenia lewometadonu w osoczu oraz przedłużenia jego działania. Do takich leków należą:³¹

• Cymetydyna
• Leki przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol)
• Antybiotyki makrolidowe
• Leki przeciwarytmiczne
• Środki antykoncepcyjne
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak sertralina, fluwoksamina, fluoksetyna i paroksetyna
• Cyprofloksacyna

U ludzi lewometadon jest N-demetylowany przez różne izoenzymy CYP, głównie CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 i CYP2D6.³²

Leki nasilające metabolizm lewometadonu

Leki i substancje nasilające enzymatyczny metabolizm lewometadonu w wątrobie (induktory enzymatyczne) mogą zmniejszać stężenie lewometadonu w osoczu i skracać czas jego działania, co może prowadzić do objawów odstawienia. Do takich leków należą:³³

• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Fenytoina
• Ryfampicyna
• Flunitrazepam
• Dziurawiec zwyczajny
• Spironolakton
• Kwas fusydynowy
• Efawirenz
• Newirapina
• Nelfinawir
• Rytonawir
• Amprenawir

Szczególną uwagę należy zwrócić na metamizol, który jako induktor enzymów metabolizujących (CYP2B6 i CYP3A4) może prowadzić do obniżenia stężenia lewometadonu w osoczu i zmniejszenia jego skuteczności klinicznej. Dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metamizolu i lewometadonu, a w razie potrzeby należy monitorować odpowiedź kliniczną i/lub stężenie leku.³⁴

Interakcje z lekami serotoninergicznymi

Zespół serotoninowy może wystąpić podczas jednoczesnego podawania metadonu z petydyną, inhibitorami MAO i substancjami serotoninergicznymi, takimi jak SSRI, SNRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe.³⁵

Inne istotne interakcje

Kannabidiol podawany jednocześnie z lewometadonem może prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu.³⁶

Jednoczesne stosowanie opioidów i gabapentynoidów (gabapentyna i pregabalina) zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu.³⁷

Po jednoczesnym stosowaniu leków przeciwretrowirusowych obserwowano zmniejszenie stężenia niektórych leków przeciwretrowirusowych w osoczu (didanozyna i stawudyna) lub ich zwiększenie (zydowudyna), podczas gdy stężenie lewometadonu pozostawało niezmienione. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi klinicznej i objawów toksyczności.³⁸

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie lewometadonu w ciąży jest dopuszczalne wyłącznie przy ścisłych wskazaniach medycznych i powinno odbywać się pod odpowiednim nadzorem, najlepiej w specjalistycznym ośrodku medycznym.³⁹

Dostępne dane z badań prospektywnych dotyczących stosowania lewometadonu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka wad rozwojowych u dzieci narażonych na działanie metadonu in utero są sprzeczne i nie uwzględniają różnych obciążeń. Dotychczas nie ustalono związku przyczynowego między stosowaniem metadonu w ciąży a ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych.⁴⁰

W celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia płodu konieczne jest zapewnienie odpowiedniej substytucji oraz zapobieganie objawom odstawienia w okresie ciąży. Zmniejszenie dawki albo odstawienie leku podczas ciąży musi odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym i po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.⁴¹

Z uwagi na potencjalną indukcję enzymatyczną w okresie ciąży, u niektórych kobiet może być konieczne zwiększenie dawki lewometadonu w przypadku zaobserwowania objawów odstawienia. Wskazane może być podzielenie dawki dobowej w celu uniknięcia wysokich stężeń szczytowych w osoczu oraz zapobiegania objawom odstawienia.⁴²

Lewometadon przenika przez barierę łożyskową i stosowany przed porodem lub w jego trakcie może prowadzić do depresji oddechowej u noworodka. Około 60-80% noworodków wymaga leczenia szpitalnego z powodu noworodkowego zespołu abstynencyjnego.⁴³

Dzieci matek poddanych terapii substytucyjnej metadonem wykazują niższą masę urodzeniową i mniejszy obwód głowy w porównaniu z dziećmi nienarażonymi na działanie opioidów. Obserwowano u nich również zwiększoną częstość występowania zapalenia ucha środkowego, objawów neurologicznych z zaburzeniami słuchu, opóźnienia rozwoju umysłowego i motorycznego oraz anomalii oczu. Istnieje również podejrzenie związku ze zwiększoną częstością występowania zespołu nagłej śmierci niemowląt (SIDS).⁴⁴

Karmienie piersią

Lewometadon przenika do mleka ludzkiego w niewielkim stopniu. U niemowląt narażonych na działanie metadonu z mlekiem matki zgłaszano działania niepożądane, w tym depresję oddechową i zmniejszoną świadomość, które mogą prowadzić do zgonu. Do czynników zwiększających ryzyko należą: jednoczesne stosowanie leków działających depresyjnie na OUN, czynniki genetyczne i przedawkowanie.⁴⁵

Decyzja o zaleceniu karmienia piersią powinna uwzględniać opinię specjalisty klinicznego. Należy rozważyć, czy kobieta przyjmuje stałą dawkę podtrzymującą lewometadonu i czy stosuje jakiekolwiek niedozwolone substancje. Jeśli rozważane jest karmienie piersią, dawka lewometadonu powinna być jak najmniejsza.⁴⁶

Matki karmiące piersią powinny obserwować niemowlę pod kątem sedacji i trudności w oddychaniu, a w przypadku ich wystąpienia natychmiast szukać pomocy medycznej. Ilość lewometadonu przenikająca do mleka ludzkiego nie jest wystarczająca do pełnego zahamowania objawów odstawienia u niemowląt, może jednak złagodzić ich nasilenie.⁴⁷

Jeśli konieczne jest przerwanie karmienia piersią, należy to robić stopniowo, ponieważ nagłe odstawienie dziecka od piersi może zwiększyć objawy odstawienia u niemowlęcia.⁴⁸

Płodność

Lewometadon nie zaburza płodności u kobiet. Badania na mężczyznach będących w trakcie leczenia podtrzymującego metadonem wykazały, że metadon obniża stężenie testosteronu w surowicy i znacznie zmniejsza objętość ejakulatu oraz ruchliwość plemników. Liczebność plemników u mężczyzn leczonych metadonem była dwukrotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wynika z braku rozcieńczenia płynem nasiennym.⁴⁹

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewometadon wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż może powodować zawroty głowy i zmniejszać czujność. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn podczas przyjmowania leku. Czas, po którym takie czynności mogą być bezpiecznie wznowione, zależy od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie i musi być określony przez lekarza.⁵⁰

Działania niepożądane

Na początku leczenia substytucyjnego często pojawiają się objawy odstawienia leków opioidowych, takie jak: lęk, jadłowstręt, nieskoordynowane i szybkie ruchy, skurcze jelit, depresja, biegunka, wymioty, gorączka, dreszcze i uderzenia gorąca, ziewanie, gęsia skórka, zmniejszenie masy ciała, tachykardia, katar, kichanie, zwężenie źrenic, rozdrażnienie, senność, rozprzestrzeniający się ból, osłabienie, nadmierne pocenie się, zwiększone łzawienie, nudności, niepokój ruchowy, skurcze brzucha i drżenie.⁵¹

Powyższa tabela przedstawia działania niepożądane sklasyfikowane według częstości występowania:<sup data-drug="Levomethadone Hydrochloride Molteni" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Występowanie działań niepożądanych zostało sklasyfikowane następująco: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), Bardzo rzadko (52

• Bardzo często (≥ 1/10)
• Często (≥ 1/100 do < 1/10)
• Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
• Bardzo rzadko (< 1/10 000)
• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Przedawkowanie

Przedawkowanie lewometadonu stanowi poważne zagrożenie, szczególnie u pacjentów nietolerujących opioidów. U dzieci do 5 lat zatrucie może wystąpić już przy dawce 0,5 mg lewometadonu, u starszych dzieci od około 1,5 mg, a u dorosłych nietolerujących opioidów od około 10 mg.⁵³

Zaleca się zmniejszenie dawki, jeżeli pacjenci wykazują oznaki i objawy nadmiernego działania lewometadonu, takie jak: „uczucie wesołości”, zaburzona zdolność koncentracji, senność i możliwe zawroty głowy podczas stania.⁵⁴

Przedawkowanie charakteryzuje się:⁵⁵

• Depresją oddechową (oddech Cheyne-Stokesa, cyjanoza)
• Nadmierną sennością z tendencją do zmniejszonej świadomości, a nawet śpiączką
• Zwężeniem źrenic
• Zwiotczeniem mięśni szkieletowych
• Zimną i wilgotną skórą
• Bradykardią i niedociśnieniem tętniczym

Ciężkie zatrucia mogą prowadzić do zatrzymania oddychania, niewydolności krążenia, zatrzymania akcji serca i zgonu. Zaobserwowano przypadki hipoglikemii oraz toksycznej leukoencefalopatii po przedawkowaniu metadonu.

W przypadku przedawkowania konieczna jest natychmiastowa pomoc na oddziale ratunkowym lub oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy zastosować:⁵⁶

• Intubację i wentylację
• Specyficzne antagonisty receptora opioidowego (np. nalokson)

Należy pamiętać, że lewometadon może mieć długotrwałe działanie depresyjne na układ oddechowy (do 75 godzin), podczas gdy antagoniści receptora opioidowego działają znacznie krócej (od 1 do 3 godzin). Dlatego po zmniejszeniu skutków działania antagonistów może być konieczne ponowne ich podanie. Konieczne może być podjęcie kroków zapobiegających utracie ciepła i utrzymanie odpowiedniej objętości wewnątrznaczyniowej.

W przypadku doustnego zatrucia lewometadonem, płukanie żołądka można przeprowadzić tylko po podaniu antagonisty. Istotne jest zabezpieczenie dróg oddechowych poprzez intubację zarówno w przypadku płukania żołądka, jak i przed podaniem antagonistów (ze względu na ryzyko wymiotów).⁵⁷

W leczeniu zatruć alkoholem nie można stosować barbituranów, bemegridu, fenotiazyny i skopolaminy. Lewometadon nie podlega dializie.⁵⁸